終末期腎?。‥SRD）是指多種腎臟疾病引起的腎臟功能不可逆衰退的最終階段。近年來，ESRD在全球的發(fā)病率逐年提高，且預后差、花費高，已成為嚴重危害人類健康、加重經濟負擔的公共衛(wèi)生問題。2019年，全球慢性腎臟病患病率為13.4％，需要采用腎臟替代療法的ESRD患者490.2萬~708.3萬人。2008年，我國已有超過150萬尿毒癥患者，且每年以10萬~15萬人的速度增長，嚴重危害人民身體健康，在造成醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)巨大資源消耗的同時，給患者帶來了沉重的疾病經濟負擔。

目前ESRD患者的主要治療措施有血液透析、腹膜透析和腎移植。腎移植是替代療法中患者恢復身體機能最佳的治療方式，但由于器官供體短缺且后期免疫排斥反應較大，大部分患者不得不進行保守的透析療法。血液透析是ESRD患者最常用的血液凈化方法之一，隨著人工合成透析膜的快速發(fā)展，各種新的血液透析模式（如高效能透析、高通量透析、血液透析濾過等）在臨床中得到應用，改善了患者預后。維持性血液透析（MHD）能夠延長患者生存期，但也可能出現(xiàn)與透析相關的遠期不良事件，如活性氧（ROS）、脂質氧化終產物（ALEs）、C反應蛋白（CRP）等毒素蓄積，并導致相關的并發(fā)癥，目前應用的透析膜不能有效清除這些毒素。

血液灌流是指體外循環(huán)中通過與某種物質表面結合來清除血液或血漿中某些分子的治療方法，是腎臟病領域常用的體外吸附療法之一，作為常規(guī)血液透析補充技術用于尿毒癥透析患者治療。新型樹脂吸附劑可清除中分子量溶質、多肽等毒素，提高吸附劑的生物相容性。臨床研究顯示，應用新型吸附劑型血液灌流聯(lián)合常規(guī)血液凈化治療ESRD，可顯著降低β2-微球蛋白濃度，降低hs-CRP水平，有利于長期透析患者改善透析相關性淀粉樣變（DRA）。本研究采用Markov模型法，模擬接受常規(guī)血液凈化以及聯(lián)合HA樹脂血液灌流的ESRD患者疾病進程，通過成本-效果分析，評估不同治療方案的經濟性。

1 資料與方法

1.1 目標人群

本研究目標人群為進行維持性血液透析且透析時間≥2年的ESRD患者。試驗組選擇HA樹脂血液灌流聯(lián)合常規(guī)血液凈化治療，對照組選擇常規(guī)血液凈化治療。

1.2 模型設置

構建Markov模型模擬ESRD的進展過程，計算接受不同治療方案患者的疾病成本與質量調整壽命年（QALY）。

血液凈化是ESRD的主要治療方式，隨著血液凈化技術的不斷提高，維持性血液透析患者的生存率和生活質量不斷提高，但心血管事件（CVD）發(fā)生率較高。因此，本研究根據(jù)維持性血液透析自然病程的轉歸，參考國內臨床和衛(wèi)生經濟學專家的意見，結合狀態(tài)間轉移概率的可獲得性，將模型結構分為未發(fā)生心血管事件（NCVD）、發(fā)生心血管事件（CVD）、死亡（death）三個獨立狀態(tài)，其中死亡為吸收態(tài)，三個狀態(tài)不可能在同一患者的同一時期存在。

Markov模型中，患者首先進入未發(fā)生CVD事件狀態(tài)，之后可維持在未發(fā)生CVD事件狀態(tài)或進展為發(fā)生CVD事件狀態(tài)，也可直接進展到死亡狀態(tài)（見圖1）。結合臨床試驗中干預方案，為方便計算成本，設置模型循環(huán)周期為26周，研究時限為終生。

1.3 參數(shù)來源

1.3.1 轉移概率

HA樹脂血液灌流聯(lián)合常規(guī)血液凈化與常規(guī)血液凈化治療的轉移概率計算來自上海多中心臨床試驗的1407例患者數(shù)據(jù)。疾病狀態(tài)之間的轉化以事件發(fā)生率來表示。由于研究時間與模型循環(huán)周期不一致，需要進行率到概率的轉換。治療組和對照組CVD事件發(fā)生率轉換公式：

r=-[ln(1-p1)]/t1

p2=1-exp(-r·t2)

其中，p1為一段時間內CVD事件發(fā)生概率，t1為觀察的時間長度，r為CVD事件瞬時發(fā)生率，p2為未發(fā)生CVD 狀態(tài)進展到發(fā)生CVD狀態(tài)的轉移概率，t2為模型單個循環(huán)周期。模型假設患者從未發(fā)生CVD狀態(tài)進展到CVD的風險與年齡相關，因此加入與年齡相關的風險比（HR），即當患者年齡增加一歲，發(fā)生心血管事件的風險將會增加，轉移概率變?yōu)閜NCTC·HR，HR值來源于文獻。

其他狀態(tài)間轉移概率通過Sata14軟件模擬生存分析計算。根據(jù)是否發(fā)生心血管事件將患者分組，采用標準參數(shù)模型對各組患者生存數(shù)據(jù)進行擬合。依據(jù)赤池信息準則（AIC）、貝葉斯信息準則（BIC）、臨床合理性，比較K-M曲線與擬合曲線選擇最優(yōu)擬合分布。最優(yōu)參數(shù)模型擬合結果顯示，治療組和對照組患者發(fā)生CVD事件的生存曲線服從weibull分布，未發(fā)生CVD事件的生存曲線分別服從lognormal和exponential分布。

1.3.2 成本

本研究包含的成本為直接醫(yī)療成本。多項研究表明，血液透析較腹膜透析不具有成本-效果，本研究重點關注對需要維持性血液透析治療的患者，評價聯(lián)合HA樹脂血液灌流是否具有經濟性。研究顯示，血液灌流治療成本包括血液灌流治療費及血液灌流材料費，本研究僅關注增加血液灌流所需治療費用。

未發(fā)生CVD事件的患者中，試驗組成本為血液灌流材料費和治療費，對照組成本不計；發(fā)生CVD事件的患者還需計算CVD事件及肺部感染、高血壓等嚴重并發(fā)癥的處理費用。血液灌流次均治療費根據(jù)13個省份24家試點醫(yī)院290例患者門診及臨床費用計算獲得，血液灌流材料費按照收費標準計算。

本研究選取以下重要CVD事件納入模型研究：心絞痛、心肌梗死、嚴重心律失常、心衰分級變化、心臟手術、卒中（腦血管意外）、周圍血管疾病。重要CVD事件的發(fā)生頻次及發(fā)生率參數(shù)如表1所示。

重要CVD事件/并發(fā)癥處理費用=重要CVD事件/并發(fā)癥單次處理費用×發(fā)生頻次×發(fā)生率。

其中，重要CVD事件/并發(fā)癥單次處理費用來自患者費用數(shù)據(jù)分析結合中國臨床醫(yī)生調研，發(fā)生頻次通過咨詢臨床專家獲得，發(fā)生率來源于上海多中心臨床試驗。

1.3.3 效用

模型中，未發(fā)生CVD事件的生命質量效用值來源于Oraluck Pattanaprateep 等2018年關于慢性腎臟疾病的藥物經濟學研究數(shù)據(jù)；心絞痛、心肌梗死、心衰分級變化、周圍血管疾病、卒中（腦血管意外）等CVD事件的生命質量效用值來源于Evan W. Davies等研究數(shù)據(jù)。由于缺乏CVD事件中嚴重心律失常及心臟手術的生命質量效用值文獻報道，本研究假設嚴重心律失常的生命質量效用值與心衰分級變化相同，心臟手術的生命質量效用值與卒中（腦血管意外）相同。死亡的生命質量效用值為0。數(shù)據(jù)基線值、范圍、分布和來源見表2（略）。

2  結 果

2.1 基礎分析

試驗組患者平均初始年齡為54.51±11.20歲，模型循環(huán)88個周期后患者全部死亡；對照組患者平均初始年齡為56.41±11.60歲，模型循環(huán)67個周期后患者全部死亡，試驗組患者生存周期總體長于對照組。進一步對兩組Markov模型進行成本-效果分析，以2021年中國人均GDP（80976元）的1~3倍作為閾值，判斷結果的經濟性。結果顯示，相較于對照組，試驗組患者的健康產出增加1.02QALY，成本增加201366.67元；根據(jù)增量成本-效用分析，試驗組的增量成本-效用比（ICER）為196992.12元/QALY，小于中國3倍人均GDP（242928元），因此認為增加HA樹脂血液灌流治療對ESRD患者具有一定的經濟性。

2.2 敏感性分析

2.2.1 單因素敏感性分析

分別對兩組治療方案的CVD事件發(fā)生率和生存分布參數(shù)、成本及其效用值、并發(fā)癥單次處理成本、貼現(xiàn)率進行單因素敏感性分析。結果顯示，ICER對對照組CVD事件發(fā)生率最為敏感，當對照組CVD事件發(fā)生率在95%的置信區(qū)間變動時，ICER的變化范圍為138803.35~323099.32元/QALY；ICER對試驗組CVD事件發(fā)生率及未發(fā)生CVD事件患者死亡率的分布參數(shù)（λ1ncvd）比較敏感，對應模型中試驗組從未發(fā)生CVD事件進展到死亡狀態(tài)的轉移概率；ICER對效果貼現(xiàn)率、ESRD效用值、對照組發(fā)生CVD事件患者死亡率的分布參數(shù)（λ2cvd）相對敏感，對應模型中對照組從發(fā)生CVD事件進展到死亡狀態(tài)的轉移概率（見圖2）。

2.2.2 概率敏感性分析

通過1000次蒙特卡洛模擬，得到散點圖，橫軸代表每個散點的增量效果，縱軸代表每個散點的增量成本，斜率代表每個散點的ICER值（見圖3）。結果顯示，散點大多在第一象限，說明相比對照組，試驗組的效用優(yōu)勢較為明顯，成本也相對較高；斜線代表WTP為中國3倍人均GDP的 ICER值，當散點處于斜線右下方時，表示小于中國3倍人均GDP。

繪制成本-效果可接受曲線（CEAC）進一步分析，橫軸代表意愿支付閾值，縱軸代表ICER小于閾值的概率。兩條曲線分別代表試驗組與對照組在不同意愿支付閾值情況下更經濟的概率（見圖4）。結果顯示，當意愿閾值為208563元時，HA樹脂血液灌流聯(lián)合常規(guī)血液凈化治療更經濟的概率為50%；當意愿支付閾值為中國3倍人均GDP（242982元）時，HA樹脂血液灌流聯(lián)合常規(guī)血液凈化治療更經濟的概率為52.1%。隨著意愿支付閾值的增大，HA樹脂血液灌流聯(lián)合常規(guī)血液凈化治療的可接受概率逐漸增大，成為優(yōu)勢方案。

3  討 論

血液凈化是治療ESRD的最主要方法。2021年，國家衛(wèi)生健康委發(fā)布《血液灌流在維持性血液透析患者中的臨床應用上海專家共識》，推薦血液灌流治療頻率為每月2~4次。從經濟性來看，按照常規(guī)意愿支付閾值，生命終末期的治療藥物及治療手段往往被判斷為不具有經濟性，對ESRD也是如此。因此，國際上開始探討采用不同的意愿支付閾值來額外考慮。有學者認為，生命終末期的時間價值不同于整個生命周期其他階段的價值，當患者瀕臨死亡時，時間價值隨之增加，不能以常數(shù)比例權衡法進行簡單計算。

本研究結果表明，與對照組相比，試驗組多循環(huán)21個周期，患者生存周期總體延長10.5年，增量成本-效果比為196992.12元。因此，當意愿支付閾值為全國人均GDP的3倍時，增加血液灌流治療對ESRD患者具有一定的經濟性。但目前國際上缺乏維持性血液透析治療采用常規(guī)血液凈化聯(lián)合血液灌流治療的大規(guī)模隨機對照研究，本研究納入的多中心臨床試驗持續(xù)時間較短，尚未獲得足夠的患者遠期并發(fā)癥資料，因此在Markov模型中，用于計算CVD事件狀態(tài)的發(fā)生頻次和單次處理費用數(shù)據(jù)來自臨床醫(yī)生調研，可能會對研究結論產生一定影響。但經濟學評價主要關注的是研究對象之間成本和結果的差異，在兩種方案事件發(fā)生相似的情況下，成本的差異較小，因此對結果的影響不大；同時，本研究對重要CVD事件及嚴重不良反應的單次處理費用進行了敏感性分析，未發(fā)現(xiàn)對研究結論產生影響。

目前，ESRD已納入全國31個省（區(qū)、市）大病統(tǒng)籌范圍，血液灌流器已納入全國85%以上地市的門診慢特病統(tǒng)籌。隨著醫(yī)保政策的不斷優(yōu)化，ESRD患者的就醫(yī)負擔會逐步減輕，血液灌流聯(lián)合血液透析治療的經濟性會得到進一步提升，且血液灌流操作簡單，對設備要求不高，無需純水透析條件，更利于臨床推廣。

參考文獻：略。

作者：趙昕銳1，王丹2，劉春平3，趙琨3，高晶磊3

作者單位：

1.中國藥科大學國際醫(yī)藥商學院；

2.北京大學口腔醫(yī)院國家口腔醫(yī)學中心、國家口腔醫(yī)學中心、國家口腔疾病臨床醫(yī)學研究中心、口腔數(shù)字化醫(yī)療技術和材料國家工程實驗室；

3.國家衛(wèi)生健康委衛(wèi)生發(fā)展研究中心、國家藥物與衛(wèi)生技術綜合評估中心。

（原標題：趙昕銳，高晶磊，等 | HA樹脂血液灌流聯(lián)合血液透析治療終末期腎病的成本-效果分析）

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網址: HA樹脂血液灌流聯(lián)合血液透析治療終末期腎病的成本 http://m.u1s5d6.cn/newsview851278.html