終末期腎病（ESRD）是指多種腎臟疾病引起的腎臟功能不可逆衰退的最終階段。近年來，ESRD在全球的發(fā)病率逐年提高，且預(yù)后差、花費(fèi)高，已成為嚴(yán)重危害人類健康、加重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的公共衛(wèi)生問題。2019年，全球慢性腎臟病患病率為13.4％，需要采用腎臟替代療法的ESRD患者490.2萬~708.3萬人。2008年，我國已有超過150萬尿毒癥患者，且每年以10萬~15萬人的速度增長，嚴(yán)重危害人民身體健康，在造成醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)巨大資源消耗的同時(shí)，給患者帶來了沉重的疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

目前ESRD患者的主要治療措施有血液透析、腹膜透析和腎移植。腎移植是替代療法中患者恢復(fù)身體機(jī)能最佳的治療方式，但由于器官供體短缺且后期免疫排斥反應(yīng)較大，大部分患者不得不進(jìn)行保守的透析療法。血液透析是ESRD患者最常用的血液凈化方法之一，隨著人工合成透析膜的快速發(fā)展，各種新的血液透析模式（如高效能透析、高通量透析、血液透析濾過等）在臨床中得到應(yīng)用，改善了患者預(yù)后。維持性血液透析（MHD）能夠延長患者生存期，但也可能出現(xiàn)與透析相關(guān)的遠(yuǎn)期不良事件，如活性氧（ROS）、脂質(zhì)氧化終產(chǎn)物（ALEs）、C反應(yīng)蛋白（CRP）等毒素蓄積，并導(dǎo)致相關(guān)的并發(fā)癥，目前應(yīng)用的透析膜不能有效清除這些毒素。

血液灌流是指體外循環(huán)中通過與某種物質(zhì)表面結(jié)合來清除血液或血漿中某些分子的治療方法，是腎臟病領(lǐng)域常用的體外吸附療法之一，作為常規(guī)血液透析補(bǔ)充技術(shù)用于尿毒癥透析患者治療。新型樹脂吸附劑可清除中分子量溶質(zhì)、多肽等毒素，提高吸附劑的生物相容性。臨床研究顯示，應(yīng)用新型吸附劑型血液灌流聯(lián)合常規(guī)血液凈化治療ESRD，可顯著降低β2-微球蛋白濃度，降低hs-CRP水平，有利于長期透析患者改善透析相關(guān)性淀粉樣變（DRA）。本研究采用Markov模型法，模擬接受常規(guī)血液凈化以及聯(lián)合HA樹脂血液灌流的ESRD患者疾病進(jìn)程，通過成本-效果分析，評(píng)估不同治療方案的經(jīng)濟(jì)性。

1 資料與方法

1.1 目標(biāo)人群

本研究目標(biāo)人群為進(jìn)行維持性血液透析且透析時(shí)間≥2年的ESRD患者。試驗(yàn)組選擇HA樹脂血液灌流聯(lián)合常規(guī)血液凈化治療，對(duì)照組選擇常規(guī)血液凈化治療。

1.2 模型設(shè)置

構(gòu)建Markov模型模擬ESRD的進(jìn)展過程，計(jì)算接受不同治療方案患者的疾病成本與質(zhì)量調(diào)整壽命年（QALY）。

血液凈化是ESRD的主要治療方式，隨著血液凈化技術(shù)的不斷提高，維持性血液透析患者的生存率和生活質(zhì)量不斷提高，但心血管事件（CVD）發(fā)生率較高。因此，本研究根據(jù)維持性血液透析自然病程的轉(zhuǎn)歸，參考國內(nèi)臨床和衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)專家的意見，結(jié)合狀態(tài)間轉(zhuǎn)移概率的可獲得性，將模型結(jié)構(gòu)分為未發(fā)生心血管事件（NCVD）、發(fā)生心血管事件（CVD）、死亡（death）三個(gè)獨(dú)立狀態(tài)，其中死亡為吸收態(tài)，三個(gè)狀態(tài)不可能在同一患者的同一時(shí)期存在。

Markov模型中，患者首先進(jìn)入未發(fā)生CVD事件狀態(tài)，之后可維持在未發(fā)生CVD事件狀態(tài)或進(jìn)展為發(fā)生CVD事件狀態(tài)，也可直接進(jìn)展到死亡狀態(tài)（見圖1）。結(jié)合臨床試驗(yàn)中干預(yù)方案，為方便計(jì)算成本，設(shè)置模型循環(huán)周期為26周，研究時(shí)限為終生。

1.3 參數(shù)來源

1.3.1 轉(zhuǎn)移概率

HA樹脂血液灌流聯(lián)合常規(guī)血液凈化與常規(guī)血液凈化治療的轉(zhuǎn)移概率計(jì)算來自上海多中心臨床試驗(yàn)的1407例患者數(shù)據(jù)。疾病狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)化以事件發(fā)生率來表示。由于研究時(shí)間與模型循環(huán)周期不一致，需要進(jìn)行率到概率的轉(zhuǎn)換。治療組和對(duì)照組CVD事件發(fā)生率轉(zhuǎn)換公式：

r=-[ln(1-p1)]/t1

p2=1-exp(-r·t2)

其中，p1為一段時(shí)間內(nèi)CVD事件發(fā)生概率，t1為觀察的時(shí)間長度，r為CVD事件瞬時(shí)發(fā)生率，p2為未發(fā)生CVD 狀態(tài)進(jìn)展到發(fā)生CVD狀態(tài)的轉(zhuǎn)移概率，t2為模型單個(gè)循環(huán)周期。模型假設(shè)患者從未發(fā)生CVD狀態(tài)進(jìn)展到CVD的風(fēng)險(xiǎn)與年齡相關(guān)，因此加入與年齡相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)比（HR），即當(dāng)患者年齡增加一歲，發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)將會(huì)增加，轉(zhuǎn)移概率變?yōu)閜NCTC·HR，HR值來源于文獻(xiàn)。

其他狀態(tài)間轉(zhuǎn)移概率通過Sata14軟件模擬生存分析計(jì)算。根據(jù)是否發(fā)生心血管事件將患者分組，采用標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)模型對(duì)各組患者生存數(shù)據(jù)進(jìn)行擬合。依據(jù)赤池信息準(zhǔn)則（AIC）、貝葉斯信息準(zhǔn)則（BIC）、臨床合理性，比較K-M曲線與擬合曲線選擇最優(yōu)擬合分布。最優(yōu)參數(shù)模型擬合結(jié)果顯示，治療組和對(duì)照組患者發(fā)生CVD事件的生存曲線服從weibull分布，未發(fā)生CVD事件的生存曲線分別服從lognormal和exponential分布。

1.3.2 成本

本研究包含的成本為直接醫(yī)療成本。多項(xiàng)研究表明，血液透析較腹膜透析不具有成本-效果，本研究重點(diǎn)關(guān)注對(duì)需要維持性血液透析治療的患者，評(píng)價(jià)聯(lián)合HA樹脂血液灌流是否具有經(jīng)濟(jì)性。研究顯示，血液灌流治療成本包括血液灌流治療費(fèi)及血液灌流材料費(fèi)，本研究僅關(guān)注增加血液灌流所需治療費(fèi)用。

未發(fā)生CVD事件的患者中，試驗(yàn)組成本為血液灌流材料費(fèi)和治療費(fèi)，對(duì)照組成本不計(jì)；發(fā)生CVD事件的患者還需計(jì)算CVD事件及肺部感染、高血壓等嚴(yán)重并發(fā)癥的處理費(fèi)用。血液灌流次均治療費(fèi)根據(jù)13個(gè)省份24家試點(diǎn)醫(yī)院290例患者門診及臨床費(fèi)用計(jì)算獲得，血液灌流材料費(fèi)按照收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算。

本研究選取以下重要CVD事件納入模型研究：心絞痛、心肌梗死、嚴(yán)重心律失常、心衰分級(jí)變化、心臟手術(shù)、卒中（腦血管意外）、周圍血管疾病。重要CVD事件的發(fā)生頻次及發(fā)生率參數(shù)如表1所示。

重要CVD事件/并發(fā)癥處理費(fèi)用=重要CVD事件/并發(fā)癥單次處理費(fèi)用×發(fā)生頻次×發(fā)生率。

其中，重要CVD事件/并發(fā)癥單次處理費(fèi)用來自患者費(fèi)用數(shù)據(jù)分析結(jié)合中國臨床醫(yī)生調(diào)研，發(fā)生頻次通過咨詢臨床專家獲得，發(fā)生率來源于上海多中心臨床試驗(yàn)。

1.3.3 效用

模型中，未發(fā)生CVD事件的生命質(zhì)量效用值來源于Oraluck Pattanaprateep 等2018年關(guān)于慢性腎臟疾病的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究數(shù)據(jù)；心絞痛、心肌梗死、心衰分級(jí)變化、周圍血管疾病、卒中（腦血管意外）等CVD事件的生命質(zhì)量效用值來源于Evan W. Davies等研究數(shù)據(jù)。由于缺乏CVD事件中嚴(yán)重心律失常及心臟手術(shù)的生命質(zhì)量效用值文獻(xiàn)報(bào)道，本研究假設(shè)嚴(yán)重心律失常的生命質(zhì)量效用值與心衰分級(jí)變化相同，心臟手術(shù)的生命質(zhì)量效用值與卒中（腦血管意外）相同。死亡的生命質(zhì)量效用值為0。數(shù)據(jù)基線值、范圍、分布和來源見表2（略）。

2  結(jié) 果

2.1 基礎(chǔ)分析

試驗(yàn)組患者平均初始年齡為54.51±11.20歲，模型循環(huán)88個(gè)周期后患者全部死亡；對(duì)照組患者平均初始年齡為56.41±11.60歲，模型循環(huán)67個(gè)周期后患者全部死亡，試驗(yàn)組患者生存周期總體長于對(duì)照組。進(jìn)一步對(duì)兩組Markov模型進(jìn)行成本-效果分析，以2021年中國人均GDP（80976元）的1~3倍作為閾值，判斷結(jié)果的經(jīng)濟(jì)性。結(jié)果顯示，相較于對(duì)照組，試驗(yàn)組患者的健康產(chǎn)出增加1.02QALY，成本增加201366.67元；根據(jù)增量成本-效用分析，試驗(yàn)組的增量成本-效用比（ICER）為196992.12元/QALY，小于中國3倍人均GDP（242928元），因此認(rèn)為增加HA樹脂血液灌流治療對(duì)ESRD患者具有一定的經(jīng)濟(jì)性。

2.2 敏感性分析

2.2.1 單因素敏感性分析

分別對(duì)兩組治療方案的CVD事件發(fā)生率和生存分布參數(shù)、成本及其效用值、并發(fā)癥單次處理成本、貼現(xiàn)率進(jìn)行單因素敏感性分析。結(jié)果顯示，ICER對(duì)對(duì)照組CVD事件發(fā)生率最為敏感，當(dāng)對(duì)照組CVD事件發(fā)生率在95%的置信區(qū)間變動(dòng)時(shí)，ICER的變化范圍為138803.35~323099.32元/QALY；ICER對(duì)試驗(yàn)組CVD事件發(fā)生率及未發(fā)生CVD事件患者死亡率的分布參數(shù)（λ1ncvd）比較敏感，對(duì)應(yīng)模型中試驗(yàn)組從未發(fā)生CVD事件進(jìn)展到死亡狀態(tài)的轉(zhuǎn)移概率；ICER對(duì)效果貼現(xiàn)率、ESRD效用值、對(duì)照組發(fā)生CVD事件患者死亡率的分布參數(shù)（λ2cvd）相對(duì)敏感，對(duì)應(yīng)模型中對(duì)照組從發(fā)生CVD事件進(jìn)展到死亡狀態(tài)的轉(zhuǎn)移概率（見圖2）。

2.2.2 概率敏感性分析

通過1000次蒙特卡洛模擬，得到散點(diǎn)圖，橫軸代表每個(gè)散點(diǎn)的增量效果，縱軸代表每個(gè)散點(diǎn)的增量成本，斜率代表每個(gè)散點(diǎn)的ICER值（見圖3）。結(jié)果顯示，散點(diǎn)大多在第一象限，說明相比對(duì)照組，試驗(yàn)組的效用優(yōu)勢(shì)較為明顯，成本也相對(duì)較高；斜線代表WTP為中國3倍人均GDP的 ICER值，當(dāng)散點(diǎn)處于斜線右下方時(shí)，表示小于中國3倍人均GDP。

繪制成本-效果可接受曲線（CEAC）進(jìn)一步分析，橫軸代表意愿支付閾值，縱軸代表ICER小于閾值的概率。兩條曲線分別代表試驗(yàn)組與對(duì)照組在不同意愿支付閾值情況下更經(jīng)濟(jì)的概率（見圖4）。結(jié)果顯示，當(dāng)意愿閾值為208563元時(shí)，HA樹脂血液灌流聯(lián)合常規(guī)血液凈化治療更經(jīng)濟(jì)的概率為50%；當(dāng)意愿支付閾值為中國3倍人均GDP（242982元）時(shí)，HA樹脂血液灌流聯(lián)合常規(guī)血液凈化治療更經(jīng)濟(jì)的概率為52.1%。隨著意愿支付閾值的增大，HA樹脂血液灌流聯(lián)合常規(guī)血液凈化治療的可接受概率逐漸增大，成為優(yōu)勢(shì)方案。

3  討 論

血液凈化是治療ESRD的最主要方法。2021年，國家衛(wèi)生健康委發(fā)布《血液灌流在維持性血液透析患者中的臨床應(yīng)用上海專家共識(shí)》，推薦血液灌流治療頻率為每月2~4次。從經(jīng)濟(jì)性來看，按照常規(guī)意愿支付閾值，生命終末期的治療藥物及治療手段往往被判斷為不具有經(jīng)濟(jì)性，對(duì)ESRD也是如此。因此，國際上開始探討采用不同的意愿支付閾值來額外考慮。有學(xué)者認(rèn)為，生命終末期的時(shí)間價(jià)值不同于整個(gè)生命周期其他階段的價(jià)值，當(dāng)患者瀕臨死亡時(shí)，時(shí)間價(jià)值隨之增加，不能以常數(shù)比例權(quán)衡法進(jìn)行簡(jiǎn)單計(jì)算。

本研究結(jié)果表明，與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組多循環(huán)21個(gè)周期，患者生存周期總體延長10.5年，增量成本-效果比為196992.12元。因此，當(dāng)意愿支付閾值為全國人均GDP的3倍時(shí)，增加血液灌流治療對(duì)ESRD患者具有一定的經(jīng)濟(jì)性。但目前國際上缺乏維持性血液透析治療采用常規(guī)血液凈化聯(lián)合血液灌流治療的大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究，本研究納入的多中心臨床試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間較短，尚未獲得足夠的患者遠(yuǎn)期并發(fā)癥資料，因此在Markov模型中，用于計(jì)算CVD事件狀態(tài)的發(fā)生頻次和單次處理費(fèi)用數(shù)據(jù)來自臨床醫(yī)生調(diào)研，可能會(huì)對(duì)研究結(jié)論產(chǎn)生一定影響。但經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)主要關(guān)注的是研究對(duì)象之間成本和結(jié)果的差異，在兩種方案事件發(fā)生相似的情況下，成本的差異較小，因此對(duì)結(jié)果的影響不大；同時(shí)，本研究對(duì)重要CVD事件及嚴(yán)重不良反應(yīng)的單次處理費(fèi)用進(jìn)行了敏感性分析，未發(fā)現(xiàn)對(duì)研究結(jié)論產(chǎn)生影響。

目前，ESRD已納入全國31個(gè)?。▍^(qū)、市）大病統(tǒng)籌范圍，血液灌流器已納入全國85%以上地市的門診慢特病統(tǒng)籌。隨著醫(yī)保政策的不斷優(yōu)化，ESRD患者的就醫(yī)負(fù)擔(dān)會(huì)逐步減輕，血液灌流聯(lián)合血液透析治療的經(jīng)濟(jì)性會(huì)得到進(jìn)一步提升，且血液灌流操作簡(jiǎn)單，對(duì)設(shè)備要求不高，無需純水透析條件，更利于臨床推廣。

參考文獻(xiàn)：略。

作者：趙昕銳1，王丹2，劉春平3，趙琨3，高晶磊3

作者單位：

1.中國藥科大學(xué)國際醫(yī)藥商學(xué)院；

2.北京大學(xué)口腔醫(yī)院國家口腔醫(yī)學(xué)中心、國家口腔醫(yī)學(xué)中心、國家口腔疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心、口腔數(shù)字化醫(yī)療技術(shù)和材料國家工程實(shí)驗(yàn)室；

3.國家衛(wèi)生健康委衛(wèi)生發(fā)展研究中心、國家藥物與衛(wèi)生技術(shù)綜合評(píng)估中心。

（原標(biāo)題：趙昕銳，高晶磊，等 | HA樹脂血液灌流聯(lián)合血液透析治療終末期腎病的成本-效果分析）

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