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羅沙司他和達(dá)依泊汀α用于透析依賴性慢性腎病患者貧血治療成本

來(lái)源：泰然健康網(wǎng) 時(shí)間：2024年12月07日 10:38

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貧血是慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)患者最常見(jiàn)的并發(fā)癥,其患病率隨著CKD病程進(jìn)展升高,我國(guó)非透析慢性腎病患者(non-dialysis-dependent chronic kidney disease,NDD-CKD)和透析依賴性慢性腎病患者(dialysis-dependent chronic kidney disease,DD-CKD)貧血患病率分別為28.5%~72%和91.6%~98.2%。貧血嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量,并增加心血管不良事件及死亡風(fēng)險(xiǎn)[1]。

目前臨床應(yīng)用的紅細(xì)胞生成刺激劑(erythropoiesis-stimulating agents, ESAs)為短效重組人促紅素(recombinant human erythropoietin, rHuEPO),由于頻繁注射,患者依從性差,導(dǎo)致治療效果不佳。近期《Nature》雜志一篇多中心前瞻性隊(duì)列研究結(jié)果表明,中國(guó)血液透析患者血紅蛋白(hemoglobin,Hb)達(dá)標(biāo)率僅為34.4%[2]?！吨袊?guó)腎性貧血診治臨床實(shí)踐指南(2021)》中提到應(yīng)用長(zhǎng)效ESAs和新的口服劑型,提高患者依從性從而使Hb達(dá)標(biāo),是未來(lái)治療的發(fā)展方向[1]。

羅沙司他(roxadustat, ROX)是低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑(hypoxia-inducible factor proly hydroxylase inhibitors, HIF-PHI),我國(guó)首個(gè)用于治療CKD貧血的口服制劑。達(dá)依泊汀α注射液2023年1月進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保目錄,成為目錄內(nèi)首個(gè)長(zhǎng)效ESA藥物。多個(gè)臨床試驗(yàn)表明羅沙司他、達(dá)依泊汀α注射液總體療效和安全性不劣于rHuEPO,并能改善患者生活質(zhì)量[3?-5]。由于藥費(fèi)支出占DD-CKD患者貧血維持治療中的很大一部分[6],且目前缺乏以上2種藥物的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)比較。因此,本文旨從中國(guó)醫(yī)療衛(wèi)生體系角度應(yīng)用Markov模型評(píng)價(jià)羅沙司他和達(dá)依泊汀α注射液用于DD-CKD患者貧血維持治療的成本-效果分析,并為臨床決策提供衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)參考。

1 資料與方法

1.1 研究資料

本文研究對(duì)象來(lái)源于日本透析人群的隨機(jī)、雙盲對(duì)照研究NCT02952092 (ClinicalTrials.gov),此研究是一項(xiàng)在日本58個(gè)地點(diǎn)進(jìn)行的多中心研究,以達(dá)依泊汀α注射液作為對(duì)照藥物,評(píng)估羅沙司他對(duì)DD-CKD貧血的非劣效性研究。該研究時(shí)長(zhǎng)為24周,主要結(jié)果是平均Hb從基線到第18~24周的變化以及在第18~24周平均Hb維持在100~120 g·L-1的患者比例。羅沙司他組用量為每次70或100 mg,口服給藥,每周3次。達(dá)依泊汀α注射液組初始推薦劑量為10~60 μg,靜脈注射給藥,每周給藥1次[7]。

1.2 方法

1.2.1 Markov模型建立

使用Tree Age Pro 2021開(kāi)發(fā)的MarRov模型,模擬羅沙司他和達(dá)依泊汀α注射液在DD-CKD貧血患者維持治療的臨床事件和結(jié)果,進(jìn)行成本-效果分析,其中效果的主要衡量標(biāo)準(zhǔn)是質(zhì)量調(diào)整生命年(quality-adjusted life year,QALY),分析結(jié)果以增量成本-效果比(incremental cost-effectiveness ratio,ICER)表示。

根據(jù)DD-CKD患者貧血維持治療的自然病程的轉(zhuǎn)歸,并參考國(guó)內(nèi)外發(fā)表的文獻(xiàn)[8],確定該模型包含3個(gè)健康狀態(tài): Hb 100~120 g·L-1(目標(biāo)值)、Hb<100 g·L-1(低于目標(biāo)值)、死亡,狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)移見(jiàn)圖1。在羅沙司他和達(dá)依泊汀α注射液維持治療開(kāi)始之前,假設(shè)所有患者Hb水平穩(wěn)定在100~120 g·L-1。治療后,患者可維持在目標(biāo)值或由于治療效果不佳進(jìn)展到其他2個(gè)狀態(tài)(Hb<100 g·L-1、死亡)。在Hb<100 g·L-1的狀態(tài)下,患者可維持在此狀態(tài)或者死于貧血并發(fā)癥及其他原因死亡,死亡為吸收態(tài)。由于中國(guó)大陸地區(qū)血液透析患者平均年齡57.8歲,中國(guó)人均壽命為78歲,研究終生成本-效果,因此,在Markov模型中,假設(shè)患者初始年齡為55歲,模擬時(shí)長(zhǎng)為20年,循環(huán)周期長(zhǎng)度設(shè)為3個(gè)月。根據(jù)《中國(guó)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)指南(2020)》對(duì)成本、效用按每年5%的貼現(xiàn)率進(jìn)行貼現(xiàn)[9],在增量分析中,建議將全國(guó)1~3倍人均國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值(gross domestic product, GDP)作為意愿支付(willingness to pay, WTP)閾值,2022年我國(guó)人均GDP為85 698元,本研究采用人均3倍GDP作為WTP閾值,即年WTP標(biāo)準(zhǔn)為257 094元。

圖1 Markov模型各狀態(tài)轉(zhuǎn)移圖

Fig.1 State transformation diagram of Markov model

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1.2.2 狀態(tài)轉(zhuǎn)移概率

不同健康狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)移概率來(lái)源于已發(fā)表的文獻(xiàn),藥物治療患者Hb維持率來(lái)源于日本透析人群的隨機(jī)、雙盲對(duì)照研究NCT02952092(ClinicalTrials.gov)[7]?；颊咚劳雎蕘?lái)自于一項(xiàng)Meta分析[10]。以上獲得的概率通過(guò)公式轉(zhuǎn)換為1個(gè)周期(3個(gè)月)的狀態(tài)轉(zhuǎn)移概率應(yīng)用于模型。計(jì)算公式如下:r=-[ln(1-P1)]/t1;P2=1-exp(-rt2);其中r代表瞬時(shí)發(fā)生率,P1代表文獻(xiàn)研究的t1時(shí)間的事件發(fā)生率,P2代表本模型周期t2(3個(gè)月)的狀態(tài)轉(zhuǎn)移概率[11],結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 模型變量參數(shù)及變化范圍

Tab.1 Model variable parameters and range of variation

參數(shù) 數(shù)值值區(qū)間參考文獻(xiàn) 轉(zhuǎn)移概率(12周) Hb 100~120 g·L-1 → Hb<100 g· 羅沙司他組 0.780 9 (0.680 1-0.865 9) [9] 達(dá)依泊汀α注射液組 0.705 0 (0.616 5-0.784 8) [9] Hb 100~120 g·L-1 → 死亡羅沙司他組 0.032 4 (0.029 2-0.035 6) [10] 達(dá)依泊汀α注射液組 0.033 7 (0.030 3-0.037 1) [10] Hb<100 g·L-1 → 死亡羅沙司他組 0.03 (0.027-0.033) [7] 達(dá)依泊汀α注射液組 0.03 (0.027-0.033) [7] 成本/元羅沙司他組藥品費(fèi)用 54/50 mg (43.2-64.8) [12] 達(dá)依泊汀α注射液組藥品費(fèi)用 115.26/40 μg (92.21-138.31) [12] 羅沙司他組不良反應(yīng) 處置費(fèi)用 167 (133.6-200.4) [14] 達(dá)依泊汀α注射液組不良反應(yīng)處置費(fèi)用 356 (284.75-427.25) [14] 注射費(fèi) 66 (52.8-79.2) [13] 檢查費(fèi) 153.6 (122.88-184.32) [13] 輸血費(fèi) 375 (300-450元/1U) [13] 效用值 Hb 100~120 g·L-1 0.19 (0.185-0.195) [15] Hb<100 g·L-1 0.179 (0.170-0.186) [15] 死亡 0 0 [15]

1.2.3 成本參數(shù)的確定

根據(jù)《中國(guó)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)指南(2020)》[9],本研究成本只考慮直接醫(yī)療成本,其中包括藥品費(fèi)用、常規(guī)血液檢查費(fèi)用、注射費(fèi)、不良反應(yīng)處置費(fèi)用等見(jiàn)表1。藥品的單價(jià)來(lái)源于北京市藥品陽(yáng)光采購(gòu)平臺(tái)的價(jià)格[12],用藥劑量結(jié)合《中國(guó)腎性貧血診治臨床實(shí)踐指南(2021)》建議及臨床常用劑量[1],假設(shè)本研究患者體質(zhì)量<60 kg,羅沙司他組用量為100 mg, 口服給藥,每周3次。達(dá)依泊汀α注射液27 μg, 靜脈注射給藥,每周1次,來(lái)計(jì)算藥品成本。檢查費(fèi)及注射費(fèi)來(lái)源于北京市某家三甲醫(yī)院電子信息系統(tǒng)[13],常規(guī)血液檢查2組頻率相同,均為每月1次,僅達(dá)依泊汀α注射液組計(jì)算注射費(fèi)用,2組的不良反應(yīng)處置費(fèi)用來(lái)源于真實(shí)世界研究已發(fā)表的文獻(xiàn)[14],所有成本以3個(gè)月計(jì)算,詳細(xì)結(jié)果見(jiàn)表1?？紤]到成本是從不同時(shí)間進(jìn)行的文獻(xiàn)中檢索的,再加上考慮通貨膨脹率,用2023年中國(guó)居民消費(fèi)價(jià)格指數(shù)(consumer price index, CPI)進(jìn)行了成本轉(zhuǎn)換,以確保所有成本在同一時(shí)間點(diǎn)具有可比性。

1.2.4 健康效用值

QALY作為效果的衡量指標(biāo),通過(guò)患者在不同健康狀態(tài)下的效用值乘以該狀態(tài)下的生存時(shí)間獲得。本文的效用值參考相關(guān)文獻(xiàn)研究[15],該研究中透析患者不同Hb水平下的效用評(píng)分是參考六維健康調(diào)查簡(jiǎn)表(SF-6D),1表示完全健康,0表示死亡,每個(gè)狀態(tài)下的健康效用值見(jiàn)表1。

1.2.5 敏感性分析

采用單因素敏感性分析來(lái)評(píng)估參數(shù)變化對(duì)模型結(jié)果的影響。其中轉(zhuǎn)移概率以95%置信區(qū)間的下限和上限之間改變。藥品費(fèi)用、檢查費(fèi)、注射費(fèi)、不良反應(yīng)處置費(fèi)在基線值的±20%范圍之間變化,效用值在±10%范圍之間變化,貼現(xiàn)率在3%~5%之間變化。概率敏感性分析,采用蒙特卡羅模擬1 000次迭代進(jìn)行分析,成本采用Gamma分布,健康效用采用Beta分布,轉(zhuǎn)移概率采用Normal分布。不確定性顯示在散點(diǎn)圖和成本-效果可接受性曲線中。

2 結(jié)果

2.1 成本-效果分析

在為期20年的Markov模型模擬中,羅沙司他和達(dá)依泊汀α注射液的人均醫(yī)療成本分別為111 902.41和52 927.92元,人均分別可獲得4.76和4.74個(gè)QALY,相比于達(dá)依泊汀α注射液,羅沙司他ICER為每QALY2 654 912.45元,遠(yuǎn)大于257 094元(中國(guó)3倍人均GDP)。

2.2 單因素敏感性分析

本研究中所有的參數(shù)均納入單因素敏感性分析中,結(jié)果具有穩(wěn)健性,見(jiàn)圖2。對(duì)ICER結(jié)果影響從大到小的5個(gè)變量分別是患者在Hb<100 g·L-1時(shí)的效用值、羅沙司他的價(jià)格、患者在100<Hb<120 g·L-1時(shí)的效用值、達(dá)依泊汀α注射液維持在100<Hb<120 g·L-1的概率以及達(dá)依泊汀α注射液的價(jià)格。

圖2 單因素敏感性分析旋風(fēng)圖

Fig.2 Tornado chat of single-factor sensitivity analysis

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2.3 概率敏感性分析

成本-效果平面散點(diǎn)圖顯示,ICER值分布集中,模型穩(wěn)定,結(jié)果可靠,見(jiàn)圖3。與達(dá)依泊汀α注射液相比,51.2%的患者使用羅沙司他可獲得更多的QALY,但花費(fèi)更高;48.8%的患者使用羅沙司他效果更差且成本更高;當(dāng)WTP閾值為257 094元時(shí),16.6%的患者使用羅沙司他具有成本-效果優(yōu)勢(shì)。如圖4成本-效果可接受曲線所示,當(dāng)WTP值大于2 915 806.4元時(shí),羅沙司他比達(dá)依泊汀α注射液更具有成本-效果優(yōu)勢(shì)。

圖3 概率敏感性分析-散點(diǎn)圖

Fig.3 Scatter plot of probabilistic sensitivity analysis

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圖4 成本-效果可接受曲線

Fig.4 Cost-effectiveness acceptability curve

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3 討論

本文應(yīng)用Markov模型對(duì)羅沙司他和達(dá)依泊汀α注射液維持DD-CKD患者終生貧血治療的成本-效果進(jìn)行分析,為中國(guó)DD-CKD患者貧血治療臨床用藥決策提供衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)參考。

本文結(jié)果顯示,與達(dá)依泊汀α注射液比較,羅沙司他僅額外獲得0.02個(gè)QALY,羅沙司他ICER為每QALY2 654 912.45元,大于257 094元(3倍人均GDP),羅沙司他不具有成本-效果優(yōu)勢(shì)。單因素敏感分析結(jié)果顯示,影響較大的因素是患者在100<Hb<120 g· L-1時(shí)效用值和羅沙司他的價(jià)格。概率敏感性分析結(jié)果顯示在WTP閾值為257 094元(3倍人均GDP)時(shí),僅有16.6%的患者可通過(guò)羅沙司他獲益。

以往經(jīng)濟(jì)學(xué)研究主要是基于達(dá)依泊汀α注射液或羅沙司他與EPO比較,并無(wú)達(dá)依泊汀α注射液與羅沙司他的經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。加拿大一項(xiàng)關(guān)于達(dá)依泊汀α注射液與EPO治療血液透析患者腎性貧血的相關(guān)費(fèi)用的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究結(jié)果表明,觀察12個(gè)月的研究,EPO的中位成本為4 179美元,達(dá)依泊汀α注射液的中位成本為2 303美元,差值為1 876美元(P=0.02),每例患者每年使用達(dá)依泊汀α注射液的費(fèi)用比EPO低1 876美元[16]。另一篇來(lái)自于日本一家血液透析診所的簡(jiǎn)短報(bào)告顯示,與EPO相比達(dá)依泊汀α注射液治療腎性貧血具有較高成本-效果優(yōu)勢(shì)[17]。以上研究表明治療血液透析患者腎性貧血達(dá)依泊汀α注射液比EPO更具有成本-效果優(yōu)勢(shì),這與本研究結(jié)果相似。有證據(jù)表明[18],ESAs類(lèi)在療效、健康相關(guān)的生活質(zhì)量和安全性方面幾乎沒(méi)有差異,成本-效果優(yōu)勢(shì)以藥物可及性、市場(chǎng)價(jià)格、使用護(hù)理成本等為驅(qū)動(dòng)藥物選擇的主要因素。達(dá)依泊汀α注射液進(jìn)入我國(guó)國(guó)家醫(yī)保目錄后藥費(fèi)價(jià)格降至原來(lái)的約1/3,而羅沙司他價(jià)格并未降低,且在單因素敏感性分析中也發(fā)現(xiàn)羅沙司他價(jià)格是本研究的第二大影響因素,這可能是本研究中羅沙司他不具有成本-效果優(yōu)勢(shì)的主要原因。因此,醫(yī)生可以參考本研究中達(dá)依泊汀α注射液的治療費(fèi)用,與當(dāng)?shù)乜色@得的不同類(lèi)型ESAs的價(jià)格進(jìn)行比較,從而選擇最具有成本-效果優(yōu)勢(shì)的藥物。

當(dāng)使用Markov模型進(jìn)行概率敏感性分析時(shí),選擇不同的概率分布是統(tǒng)籌考慮了參數(shù)的特性和為了更好地反映實(shí)際情況。根據(jù)英國(guó)格拉斯哥大學(xué)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)教授Andrew Briggs的經(jīng)典著作《Decision modelling for health economic evaluation》[19],成本數(shù)據(jù)被限制為非負(fù)數(shù),而 Gamma分布是正實(shí)數(shù)范圍的連續(xù)分布,適合表示成本這種非負(fù)數(shù)的量,它對(duì)于模擬正數(shù)數(shù)據(jù)的分布變化具有良好的性質(zhì),可以用來(lái)表示成本的不確定性。健康效用值是人體對(duì)自身健康狀況的滿意度,值通常為0~1,Beta分布在0~1之間的區(qū)間內(nèi)有著靈活的形狀,適合描述生命質(zhì)量,因此健康效用推薦選擇Beta分布。正態(tài)分布適用于描述各種不確定性,包括模型中的轉(zhuǎn)移概率。正態(tài)分布的性質(zhì)使其能夠表示大多數(shù)實(shí)際情況下的概率分布。這些選擇反映了對(duì)具體問(wèn)題的領(lǐng)域知識(shí)和對(duì)模型參數(shù)性質(zhì)的理解,因此,不同類(lèi)型參數(shù)選擇適合的分布能夠更好地描述實(shí)際問(wèn)題中的不確定性,從而提高模型的精度和可靠性。

本研究存在一定的局限性:①這是一個(gè)數(shù)學(xué)模型,并非真實(shí)世界研究,隨著達(dá)依泊汀α注射液在臨床的廣泛應(yīng)用,未來(lái)還需要開(kāi)展大樣本真實(shí)數(shù)據(jù)研究;②模型假設(shè)所有患者使用目標(biāo)劑量進(jìn)行治療,然而現(xiàn)實(shí)中患者的用藥劑量需要根據(jù)Hb的監(jiān)測(cè)結(jié)果進(jìn)行劑量調(diào)整,由于是模型研究局限性無(wú)法進(jìn)行劑量個(gè)體化調(diào)整。劑量變化主要影響到藥物的治療成本,因此,筆者對(duì)藥物治療費(fèi)用進(jìn)行了單因素敏感性分析,間接反映劑量變化對(duì)結(jié)果的影響,結(jié)果穩(wěn)健;③本研究適用于DD-CKD 貧血患者100<Hb<120 g·L-1時(shí)的維持治療,并不適用于貧血患者的初始治療;④由于缺乏達(dá)依泊汀α注射液與羅沙司他在中國(guó)DD-CKD貧血患者的頭對(duì)頭療效數(shù)據(jù),筆者采用日本人的研究數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)測(cè),并對(duì)轉(zhuǎn)移概率的數(shù)據(jù)進(jìn)行敏感性分析,結(jié)果穩(wěn)健;⑤本文的健康效用值來(lái)源于國(guó)外文獻(xiàn),不能準(zhǔn)確地反映中國(guó)DD-CKD貧血患者的生活質(zhì)量,并且單因素敏感性分析結(jié)果顯示效用值對(duì)本研究結(jié)果影響最大,未來(lái)有必要對(duì)我國(guó)DD-CKD貧血患者開(kāi)展生命質(zhì)量研究。

本研究基于Markov模型進(jìn)行為期20年的模擬治療中,羅沙司他獲得的QLAY略優(yōu)于達(dá)依泊汀α注射液,但花費(fèi)更高,ICER為2 654 912.45元/QALY,大于我國(guó)3倍人均GDP,因此,在當(dāng)前的經(jīng)濟(jì)條件下羅沙司他不具有成本-效果優(yōu)勢(shì)。在臨床實(shí)踐中,醫(yī)生可根據(jù)不同種類(lèi)ESAs的價(jià)格和可及性,選擇更具有成本-效果優(yōu)勢(shì)的藥物治療。

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