【摘要】皮膚給藥和透皮給藥的藥物制劑發(fā)展很快。本文回顧了硬膏劑的發(fā)展歷史,并對中藥硬膏劑的近代研究(黑膏藥制備工藝、黑膏藥基質(zhì)、橡皮膏)進展情況予以介紹。根據(jù)中醫(yī)藥學的發(fā)展規(guī)律和世界藥物制劑發(fā)展前景,提出了中藥硬膏劑發(fā)展趨勢的管見。

    中國分類號:R286文獻標識號:B 文章編號:1005-0515(2010)10-269-02

    中藥硬膏劑是中藥傳統(tǒng)劑型之一,歷來受到人們的注意。近年來,隨著醫(yī)用高分子化合物材料的不斷開拓,透皮治療系統(tǒng)的不斷發(fā)展,外貼膏藥也更加受到醫(yī)藥界的矚目。對中藥硬膏劑歷史和現(xiàn)狀進行回顧,對其歷史發(fā)展趨勢提出展望,這對于繼承和發(fā)展中醫(yī)藥遺產(chǎn)是有益的。

    中藥硬膏劑的歷史

    中藥硬膏劑最早的文獻記載是公元495-499年南宋龔慶宣《劉涓子鬼遺方》中所載含有松脂的三種硬膏劑。4世紀葛洪《肘后備急方》卷八的“成膏”是以麻油和鉛丹兩物,“置鐵鍋內(nèi)火煎,攪不停,煙斷絕盡,漸稠膏成”。但其用途是“齒瘡貼”(即作為齲齒的填充物)及“痔瘡服之”,故其成膏雖已是鉛硬膏,但還不能認為是流傳至今使用的鉛硬膏(黑膏藥)。唐初孫思邈著《千金翼方》中記載有烏麻膏方,王燾的《外臺秘要》記有烏膏方,唐代《崔氏方》中載有“烏膏”外用“去膿生肌”,因此,黑膏藥劑的使用開始于唐初是有文獻記載的。

    自宋至明,鉛膏藥已進入商品化,制作工藝已十分成熟。宋朝畫家張擇端的《清明上河圖》中,開封已有膏藥攤,明朝開封已有專業(yè)的膏藥鋪。宋朝的《圣濟總錄》、《太平惠民和劑局方》及金朝的 《瘡瘍經(jīng)驗全書》等,均收載了不少鉛膏藥方劑,主要用于外科及皮膚科疾患。

    明、清硬膏劑的使用更為廣泛,而且提出了外用膏劑不僅僅用于皮膚及局部疾病,還可以通過皮膚用藥達到內(nèi)治的目的。李時珍指出外貼藥膏,尚可治“癰疽風濕諸癥”。清吳尚先提出了外治與內(nèi)治“有殊途同歸之妙”的重要見解。清名醫(yī)徐大椿所著《醫(yī)學源流論》中稱:今所用之膏藥,古人謂之薄帖,其用大端有二:一以治表,一以治里。治表者,如呼膿去腐,止痛生肌。。。,治里者,或祛風寒或和氣血或消痰痞或壯筋骨。

    中藥硬膏劑可分為以鉛皂為基質(zhì)的鉛硬膏(黑膏藥、白膏藥),以樹脂或植物油加熱融合制成的樹脂硬膏(如松香膏)以及近代發(fā)展起來的以橡膠混合物為基質(zhì)的橡膠硬膏,其他尚有動物膠與藥料制成的膠膏藥等。黑膏藥的制備工藝從熬油、煉藥、下丹、成膏、去火毒、兌藥、灘涂等均有較嚴格的要求。膏藥方中投藥的種類多、用量大,故大部分藥材(“粗料“),用植物油加熱提取,揮發(fā)性及其他較貴重藥物(“細料”)兌入已去火毒的基質(zhì)中。油和鉛丹高溫反應所生成的脂肪鉛鹽基質(zhì),不易出現(xiàn)皮膚過敏等副作用。油因高溫煉制所產(chǎn)生的刺激性低級分解產(chǎn)物,其中一部分能溶于水或具揮發(fā)性,采用水洗、水浸或長期放置陰涼處而除去(“火毒”),故使用黑膏藥沒有中毒的危險并可避免副作用。療效確實,能適應較長時間或多次貼用;穴位貼敷具有針灸穴位的某些特點,閉塞其氣,能使藥力經(jīng)毛孔透入皮膚而通經(jīng)貫絡,加之用法簡便、價廉、便于運輸、攜帶、保存,使用至今,已有千余年的悠久歷史。

    橡膠硬膏使用時無需預熱軟化,粘性保持較長,不污染衣服及皮膚,穩(wěn)定性好,葉顯示了在硬膏劑中占用的中藥地位。

    中藥硬膏劑的近代研究

    由于黑膏藥和橡膠硬膏具有穩(wěn)定、有效、安全、方便等特點,因此對其制作工藝、性能、療效等方面的研究受到重視。

    黑膏藥的油酸鉛基質(zhì),對于患部有消炎及收斂作用,貼用膏藥時,常須預熱軟化,由于其含熱量大,傳熱性小,能使患處受到較長時間的熱療作用?；|(zhì)中的藥能部分透過皮膚,進入深部,產(chǎn)生作用。有些藥物能經(jīng)真皮進入血循環(huán),產(chǎn)生全身作用。

    1黑膏藥制備工藝的研究

    傳統(tǒng)工藝系將藥料和油“熬枯去渣”的制作工藝、一些研究結(jié)果表明,油與鉛丹的化合溫度需達320度左右,有效成分破壞較多。油只能溶解一些非極性物質(zhì),不少有效成分不能提出或提出不完全,降低膏藥的藥效。麻黃、馬錢子、醉仙桃、烏梢蛇、土鱉蟲經(jīng)油炸后其藥油和藥渣經(jīng)提取,薄層層析除顯示東莨菪堿尚有殘存外,麻黃堿、馬錢子堿、士的寧、阿托品和氨基酸均未檢出。氣相色譜法分析結(jié)果其東莨菪堿含量(%)醉仙桃生藥為0.1053;醉仙桃藥油為0.03026;醉仙桃油炸后的藥渣為0.00786,折算成膏藥中東莨菪堿實際含量為0.0003,即藥膏中含量不足廢棄藥渣中的1/20。川烏與元胡的生物堿能被熱油浸出,但經(jīng)加熱到300度15min生物堿定性反應消失。黃連總生物堿不溶于油,其黑色殘渣中存在大量紅棕色小蘗堿。甘草中的甘草酸、甘草黃銅及其甙不溶于油,甘草酸在熱油中分解成一分子甘草次算和二分子葡萄糖醛酸,后者在熱油中繼續(xù)分解失水而成炭。甘草次算留在殘渣中。油溫繼續(xù)升高,甘草次算葉行分解。大黃中的蒽甙類在熱油中被分解成游離蒽醌和葡萄糖,游離蒽醌中的某些成分無油溶性而留在殘渣中,分解產(chǎn)物葡萄糖在高溫中進一步失水炭化。大黃中的高熔點成分大黃酸可稍溶于油中,大黃煎至中心變黑時,油中蒽醌含量為最高,至油煉至滴水成珠時,蒽醌反應消失,殘渣中含有較大黃油高得多的蒽醌成分。黃芩在油煎過程中,其主要成分黃芩甙不溶于油,甙在熱油中分解為黃芩甙元和葡萄糖醛酸,前者在熱油中溶解度較大,在冷油中相對減小,冷后逐漸析出過量的黃芩甙元,后者失水成炭。丹參中的丹參酮可溶于油,高溫和長時間受熱,丹參酮極易分解。油煎工藝古今沿用仍然保持和發(fā)揮了黑膏藥的療效,是因黑膏藥為投藥多的復方,以10余味至近100味,某些藥物藥效損失,可由其他藥物補償,加之輔料中油消炎解毒的輕粉升肌長肉的白蠟,清涼止痛、養(yǎng)血潤肌的麻油。為改變油煎工藝的不合理性,近年來有將粗料藥材用水煎膏或?qū)⑻幏街胁糠种饕幉难袨榧毞叟c制備好并去火毒的基質(zhì)加熱軟化后混合而成的黑膏藥,活血鎮(zhèn)痛膏的鎮(zhèn)痛實驗表明,其鎮(zhèn)痛作用顯著(P<0.05),而熬枯去渣法制備的鎮(zhèn)痛作用不顯著(P﹥0.05) 。但由于藥與一混合均勻度僅憑肉眼判斷,水煎膏與黑膏藥基質(zhì)的比重、粘度等理化性質(zhì)差異很大,能否均勻混合控制藥物含量,是否適宜于水煎成分從基質(zhì)中的釋放等等,均有待深入研究。

    2 黑膏藥基質(zhì)的研究

    黑膏藥基質(zhì)傳統(tǒng)制備工藝實驗結(jié)果表明,對于膏藥的老嫩適中程度可以軟化點作為膏藥的粘度規(guī)格,適中基質(zhì)和膏藥軟化點的標準誤為51.4°C±0.7。采用油500g,丹15-21的比例,在280-300°C煉油10-15min(滴水成珠),并與320°C保溫下丹,可制得合格的膏藥。使用濕法下丹工藝:先將油熬煉達規(guī)定粘稠度,在100°C投丹攪成均勻糊狀,按每分鐘升高10°C,當紅色丹與油漸起黑泡,丹油即開始發(fā)生化學反應,此時撤火,靠自然反應溫度進行反應。結(jié)果膏中無夾生丹,鍋底無還原現(xiàn)象,出膏烏黑光亮。

    由于黑膏藥需烘軟后貼用,粘度失宜時,易污染皮膚及衣服,彈性不好,故有試用植物瀝青代替植物油作為膏藥基質(zhì);也有采用聚氯乙烯加入增塑劑,再加入粘性體、松香、軟化劑、填料制成基質(zhì),其性能穩(wěn)定不易老化變脆,直接貼用不污染衣物。但此種基質(zhì)能否保持黑膏藥基質(zhì)優(yōu)點,基質(zhì)中藥物釋放與吸收利用,基質(zhì)對皮膚的刺激性等尚待進一步實驗與臨床驗證。

    3 橡皮膏的研究

    近20年來,橡皮膏的機械化生產(chǎn)推動了中藥橡皮膏的發(fā)展?，F(xiàn)國內(nèi)油幾十家生產(chǎn),年產(chǎn)數(shù)億貼,其產(chǎn)量和應用的廣泛性大大超過了傳統(tǒng)的鉛膏藥。但由于橡皮膏的不透濕性以及構(gòu)成橡皮膏基質(zhì)的橡膠中的蛋白質(zhì)和松香酸均未較強的過敏源,限制了橡皮膏的使用。對于橡皮膏的不透濕性采用在橡皮膏尚打孔或?qū)⒏囿w制成微孔膜型結(jié)構(gòu)。為解決過敏性,有在膠漿中使用添加劑,采用氫化松香、松香甘油脂取代松香做增粘劑,不用橡膠而用丙烯酸樹脂、瓊脂、蠶蛹等代橡膠構(gòu)成新基質(zhì)。我國橡皮膏生產(chǎn)至今一般還停留在30年代國外引進的溶劑法,品種少,規(guī)格單調(diào),發(fā)展緩慢。對橡皮膏的質(zhì)量控制,僅有橡皮膏基質(zhì)的性能控制,尚無藥物劑量的一般質(zhì)控。中國藥典1985年版所收載的傷濕止痛膏也僅只規(guī)定了鑒別試驗。近年來。對橡皮膏的研究有新的進展,橡皮膏的品種和類型葉有所增加。

    4中藥硬膏劑的發(fā)展趨勢

    國外長期一直認為皮膚用藥是在藥物進入血液循環(huán)前,在局部皮膚起藥理反應。從70年代至今,研究方向從一般的定性轉(zhuǎn)向定量,從局部作用轉(zhuǎn)向全身作用。在我國歷史上,通過皮膚用藥作為全身性作用的給藥途徑,發(fā)揮其對全身的治療作用的觀點較之國外至少藥早一個世紀。明確闡明這個觀點的當首推清朝后期的吳尚先,他在《外治醫(yī)說》中指出,“外治之理即內(nèi)治之理。外治之藥亦即內(nèi)治之藥。所異者法耳”,“膏藥與湯藥殊途同歸之理”?，F(xiàn)代對藥物透皮的研究證實了吳尚先的觀點和中醫(yī)藥學理論體系的科學性。中藥研究必須遵循中醫(yī)藥理論,使用一切現(xiàn)代化手段和技術(shù),擴展自己的學術(shù)發(fā)展途徑。中藥發(fā)展決不會也不能脫離世界藥物發(fā)展的總趨勢,但不能走國外分子藥物的老路,而應對整體藥物(中藥復方)進行研究,這種研究不排除必要的提取和分離并盡可能采用分子藥物的成就來豐富和發(fā)展傳統(tǒng)中醫(yī)藥。當然,對整體藥物研究較之單位藥、單位藥較之化學純品藥復雜得多、科研進程較長,涉及學科較多,耗資較大,這不僅需要管理部門的理解與支持,還要組織高等學府、科研部門、生產(chǎn)廠的橫向體系,使教學、科研服務于生產(chǎn),促進中藥制劑科研和生產(chǎn)的發(fā)展。對于中藥硬膏劑分為兩個階段,第一階段藥加強中藥橡皮膏和鉛硬膏成型理論、新基質(zhì)、新的原輔料開發(fā)的研究。對新基質(zhì)的研究,僅作外觀、粘著性、過敏性、刺激性是不夠的,藥對藥物釋放性能、理論、模型、生物利用度進行研究證實新基質(zhì)的優(yōu)越性。要進一步加強中藥硬膏劑質(zhì)量控制的研究,保證和提高療效。第二階段要對確有療效的古方、名方、驗方的透皮給藥和透皮控釋給藥進行藥物動力學、藥代動力學、治療指數(shù)、藥效及劑量等各項參數(shù)的研究,最終設計出新型的中藥透皮制劑和透皮控釋制劑。對中藥的透皮吸收和中醫(yī)藥學的罐遼、穴位、經(jīng)絡學說結(jié)合研究,其發(fā)展前途將更為廣闊、意義和價值則更為重大。

    參考文獻

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