肥胖癥是長(zhǎng)期能量攝入超過(guò)消耗，導(dǎo)致體內(nèi)脂肪過(guò)度積聚的代謝失衡性疾病。隨著生活水平的提高和生活方式的改變，肥胖正在成為全球范圍內(nèi)最重要的公共衛(wèi)生健康問(wèn)題之一。

肥胖癥既是一種獨(dú)立疾病，也是誘發(fā)2型糖尿病、心腦血管疾病及多種癌癥的危險(xiǎn)因素，預(yù)防和治療肥胖的發(fā)生發(fā)展，必需要了解其復(fù)雜的調(diào)節(jié)機(jī)制，才能有針對(duì)性地治療。

一、肥胖癥相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展，居民生活方式和膳食結(jié)構(gòu)發(fā)生了顯著改變，中國(guó)居民超重/肥胖的患病率呈現(xiàn)明顯上升趨勢(shì)。2021年國(guó)家國(guó)民體質(zhì)監(jiān)測(cè)中心發(fā)布《第五次國(guó)民體質(zhì)監(jiān)測(cè)公報(bào)》數(shù)據(jù)表明我國(guó)成年人超重、肥胖率分別為35.0%和14.6%。

肥胖也增加了糖尿病患病率，2010、2013、2015-2017年的調(diào)查顯示，體重指數(shù)（BMI）＜25 kg/m^2者糖尿病患病率分別為6.9%、7.4%和8.8%，25 kg/m^2≤BMI<30 kg/m^2者糖尿病患病率分別為14.3%、14.7%和13.8%，BMI≥30 kg/m^2者糖尿病患病率分別為19.6%、19.6%和20.1%。

二、抗肥胖藥物研究及進(jìn)展

目前在美國(guó)批準(zhǔn)用于抗肥胖藥物有奧利司他、芬特明/托吡酯的組合、納曲酮和安非他酮的組合、利拉魯肽和司美格魯肽。在歐洲，有奧利司他、納曲酮/安非他酮、芬特明、利拉魯肽和司美格魯肽獲得批準(zhǔn)。正在開發(fā)的藥物有瘦素類似物、雙重受體/三重受體激動(dòng)劑等。

奧利司他

奧利司他（Orlistat）是特異性胃腸道脂肪酶抑制劑，在腸道阻止三酰甘油水解為可吸收的游離脂肪酸和單酰甘油酯，促使脂肪由體內(nèi)排出體外。XENDOS研究發(fā)現(xiàn)，奧利司他組體重減輕為5.8 kg，服用奧利司他后不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為便秘、腹痛、腹瀉、頭暈、月經(jīng)紊亂和皮疹等，這與其抑制胃腸道脂肪酶的活性有關(guān)；長(zhǎng)期應(yīng)用該類藥物可能導(dǎo)致脂溶性維生素如維生素D、維生素E、維生素K等缺乏。

芬特明

芬特明（Phentermine）屬于去甲腎上腺素能再攝取抑制劑，能夠刺激去甲腎上腺素和多巴胺的釋放，從而誘導(dǎo)飽腹感，適用于中-重度肥胖癥的短期治療。托吡酯對(duì)體重管理的作用可能是由于其抑制食欲和增強(qiáng)飽腹感，這是由多種藥理作用引起的，包括增強(qiáng)神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸（GABA）鹽的活性、調(diào)節(jié)電壓門控離子通道、抑制AMPA/kainite興奮性谷氨酸受體或抑制碳酸酐酶。EQUIP和CONQUER的隨機(jī)對(duì)照研究表明，經(jīng)過(guò)1年的治療，最高劑量組合（15 mg芬特明/92 mg托吡酯），相對(duì)安慰劑可以多減重9.3%和8.8%，但最常見(jiàn)異常、口干、便秘、味覺(jué)障礙和失眠等不良反應(yīng)。

安非他酮

安非他酮（Bupropion）是一種多巴胺能和去甲腎上腺素能藥物，也用作非典型抗抑郁藥和戒煙輔助劑，它會(huì)影響?yīng)勝p性攝食的中樞感知，通過(guò)刺激阿黑皮素原（POMC）的分泌作用于下丘腦弓狀核（ARC），導(dǎo)致飽腹感和能量消耗增加。另一方面，納曲酮（Naltrexone）是一種阿片拮抗劑，主要作用于μ-阿片受體，納曲酮可增強(qiáng)安非他酮產(chǎn)生的POMC分泌。COR-Ⅰ研究得出結(jié)論，該組合的最佳劑量為每天32 mg納曲酮/360 mg安非他酮，受試者減重達(dá)4.8%。COR-Ⅱ研究表明，1 500例超重或肥胖的受試者使用納曲酮/安非他酮組合后，體重減輕了5.2%。

GLP-1RA

胰高糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）一方面延緩胃排空和胃腸蠕動(dòng)，增加機(jī)體飽腹感，降低攝食；同時(shí)，增加能量消耗，促進(jìn)內(nèi)臟白色脂肪向棕色脂肪轉(zhuǎn)化，隨著棕色脂肪產(chǎn)熱增加，增加了能量的耗損；另一方面，GLP-1RA可直接刺激POMC/可卡因苯丙胺調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄物（CART）陽(yáng)性神經(jīng)元，并通過(guò)GABA信號(hào)間接抑制神經(jīng)肽Y（NPY）和刺鼠相關(guān)肽（AgRP）陽(yáng)性神經(jīng)元的神經(jīng)投射從而抑制食欲，減少攝食量。

瘦素類似物

瘦素類似物Metreleptin是美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的瘦素類似物，用于患有先天性瘦素缺乏癥或先天性/獲得性脂肪代謝障礙的患者。在基線體重大于40 kg的成人中，男性或女性的起始劑量分別為2.5 mg或5 mg，最大日劑量為10 mg。在人類中，瘦素基因中極為罕見(jiàn)的突變會(huì)導(dǎo)致先天性瘦素缺乏癥，在這些患者中使用重組瘦素會(huì)降低食欲并導(dǎo)致體重顯著減輕。然而，瘦素尚未被證明是治療常見(jiàn)肥胖癥的有效方法，瘦素類似物沒(méi)有被FDA或歐洲藥品管理局（EMA）批準(zhǔn)作為廣泛性肥胖的抗肥胖治療。

靶向內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)G蛋白偶聯(lián)受體（GPR）的藥物

靶向內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)G蛋白偶聯(lián)受體（GPR）的藥物，包括GPR55、GPR18和GPR119，GPR119激活可增強(qiáng)胰腺細(xì)胞的葡萄糖依賴性胰島素分泌，刺激腸道L細(xì)胞釋放GLP-1。GPR119激動(dòng)劑已被證明具有與減少攝食、減少白色脂肪組織（WAT）沉積和厭食特性。內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)是一個(gè)重要的研究領(lǐng)域，然而，需要進(jìn)一步的研究闡明潛在的機(jī)制，探索其抗肥胖的潛力。

雙重受體/三重受體激動(dòng)劑

雙重受體/三重受體激動(dòng)劑。GLP-1RA因其不良的胃腸道安全性和治療肥胖癥的中等療效而受到阻礙。為了解決這些局限性，GLP-1和胰高血糖素或葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）的雙重受體激動(dòng)劑應(yīng)運(yùn)而生，并且顯示出比單獨(dú)使用GLP-1RA更有效地減輕體重。胰高血糖素是GLP-1的一個(gè)有吸引力的組合伙伴，因?yàn)樗黾幽芰肯牟⒃黾又狙趸?，可能?duì)脂肪肝等疾病產(chǎn)生有益影響。在GLP-1/GIP的聯(lián)合制劑中，GLP-1與GIP協(xié)同減少脂質(zhì)積蓄，降低食欲。替爾泊肽（Tirzepatide）是一種合成的線性肽分子，由39個(gè)氨基酸組成，具有GIP和GLP-1受體的雙重激動(dòng)作用；Tirzepatide對(duì)GIP受體的親和力與天然GIP相同，對(duì)GLP-1受體的親和力比天然GLP-1弱約5倍。受試者為肥胖或超重的SURMOUNT-1研究表明，Tirzepatide 5 mg、10 mg和15 mg組的平均體重減低百分比分別為15.0%、19.5% 和20.9%。服用Tirzepatide 5 mg、10 mg和15 mg的受試者體重減輕5%或更多的比例分別為85%、89%和91% 。

GLP-1/GIP/胰高血糖素三重受體激動(dòng)劑，將胰高血糖素作用的益處添加到GLP-1/GIP的雙受體作用中來(lái)增強(qiáng)體重減輕；使用GLP-1/OXM/PYY組合的GLP-1、胰高血糖素和Y2受體的三重激動(dòng)作用甚至可能優(yōu)于Roux-en-Y胃旁路術(shù)（RYGB）手術(shù)，這也需要在未來(lái)的臨床研究中進(jìn)一步驗(yàn)證。

三、新型抗肥胖藥物的挑戰(zhàn)

1.新型抗肥胖藥物是否改變了傳統(tǒng)思維

傳統(tǒng)認(rèn)為，肥胖是一種生活方式疾病，人們?yōu)榇酥贫讼嚓P(guān)的生活方式解決方案，半個(gè)多世紀(jì)以來(lái)，體現(xiàn)“少吃多動(dòng)”理念的方法一直主導(dǎo)著肥胖治療建議。然而事與愿違，肥胖的患病率和嚴(yán)重程度卻在全球范圍內(nèi)持續(xù)上升。單純依靠生活方式干預(yù)是否能持續(xù)保持減重成效而不出現(xiàn)“復(fù)胖”？新型減重藥物的出現(xiàn)是否意味著我們已進(jìn)入所謂的“游戲規(guī)則改變時(shí)代”？當(dāng)媒體對(duì)這些新型藥物及其他正在醞釀中的新型抗肥胖藥物表現(xiàn)出極度興奮時(shí)，作為醫(yī)生，我們開始思考，控制體重是否有“捷徑”？能否繞開有悖本能的生活方式改變？來(lái)自美國(guó)北卡羅尼那大學(xué)的Lewis等認(rèn)為，如果我們學(xué)會(huì)將生活方式干預(yù)與藥物治療結(jié)合起來(lái)，既能優(yōu)化健康結(jié)果，又能幫助患者保持較低的體重，患者將從互補(bǔ)的兩種方法中獲益。

2.抗肥胖的挑戰(zhàn)及機(jī)遇

司美格魯肽治療68周可使患者體重降低約15%，替爾泊肽使體重降低達(dá)20.9%，而改變生活方式僅僅可使體重降低5%～10%。這兩種藥物都通過(guò)顯著增強(qiáng)飽腹感和減少饑餓感來(lái)減少能量攝入，使人們對(duì)傳統(tǒng)的生活方式干預(yù)以限制能量攝入的措施依賴性明顯下降。來(lái)自美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)的Wadden等認(rèn)為，當(dāng)應(yīng)用這些新型減重藥物時(shí)，未來(lái)我們進(jìn)行生活方式的干預(yù)重心可能會(huì)從誘導(dǎo)減重（通過(guò)限制熱量）轉(zhuǎn)變?yōu)楣膭?lì)患者采用有利于全面健康的飲食和運(yùn)動(dòng)模式。

3.如何長(zhǎng)期維持抗肥胖藥物的減重效應(yīng)

生活方式干預(yù)有效地促進(jìn)了5%～10%的體重減輕，藥物和手術(shù)干預(yù)甚至更多，一些新型藥物甚至可達(dá)到25%的體重減輕。然而，大多數(shù)情況下，多種治療方式均存在體重的反彈，長(zhǎng)期保持體重減輕仍然極具挑戰(zhàn)性。“復(fù)胖”的機(jī)制還有待充分闡明。在2023年12月召開的世界生物醫(yī)學(xué)科學(xué)研討會(huì)上進(jìn)行了相關(guān)討論。越來(lái)越多的證據(jù)顯示，高水平的體力活動(dòng)（至少200～300 min/周中等強(qiáng)度的有氧運(yùn)動(dòng)），減少精加工食品的攝入、增加就診次數(shù)和心理支持等均有利于保持體重長(zhǎng)期維持。

展    望

隨著生活方式的改變，高熱量食物攝入的增加以及機(jī)體活動(dòng)的減少促進(jìn)了肥胖的發(fā)生發(fā)展，中國(guó)已成為全球肥胖癥人數(shù)最多的國(guó)家。體重的維持高度依賴于中樞神經(jīng)的穩(wěn)態(tài)系統(tǒng)，因此，理想的減重藥物應(yīng)伴隨著中樞對(duì)食欲調(diào)控的改善，隨著越來(lái)越多強(qiáng)效且安全的減重藥物的研發(fā)，抗肥胖癥的非侵襲治療未來(lái)可期。

文章來(lái)源

《國(guó)際內(nèi)分泌代謝雜志》2024年1月第44卷第1期

陳莉明 天津醫(yī)科大學(xué)朱憲彝紀(jì)念醫(yī)院、天津市內(nèi)分泌研究所、國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)激素與發(fā)育重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、天津市代謝性疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津300134

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