本文來源：海博為
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2022年9月19日，美國權(quán)威市場分析機(jī)構(gòu)發(fā)文透露Vertex開發(fā)的全球首個無成癮性Nav1.8抑制劑 VX-548（結(jié)構(gòu)未公開），由于臨床二期卓越的止痛效果，即將啟動三期臨床研究。同時強(qiáng)調(diào)VX-548在疼痛市場可能會有壟斷地位，控制定價權(quán)將為公司帶來數(shù)十億美元的收入，預(yù)示著無成癮性鎮(zhèn)痛藥Nav1.8抑制劑有著巨大的市場潛力。
疼痛已成為繼心腦血管疾病、腫瘤之后的第三大健康問題。國外慢性疼痛的發(fā)病率約為35%-45%，全球每年因?yàn)樘弁粗委熀馁M(fèi)的醫(yī)療費(fèi)用已高達(dá)750億美元，而且仍以每年10%-20%的速度增加。在中國，慢性疼痛患者已超過3億，且以每年2000萬的速度增長。米內(nèi)網(wǎng)最新數(shù)據(jù)顯示，2019年中國公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端止痛藥市場規(guī)模已接近184億元，增速僅次于腫瘤藥物，鎮(zhèn)痛藥物市場存在巨大的未被滿足的臨床需求。
但是，常用的鎮(zhèn)痛藥物主要為非甾體抗炎藥和阿片類鎮(zhèn)痛藥物。非甾體抗炎藥的鎮(zhèn)痛作用較弱，且存在天花板效應(yīng)。阿片類鎮(zhèn)痛藥則普遍存在成癮性問題，且藥物濫用嚴(yán)重。2016年美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已發(fā)布警告限制阿片類鎮(zhèn)痛藥的使用，使得不少海外非阿片類藥物研發(fā)企業(yè)開始活躍。我國目前雖未出臺針對阿片類藥物的相關(guān)政策，但因?yàn)E用、成癮等問題，今后勢必會涌現(xiàn)出更多療效顯著的無成癮性的非阿片類鎮(zhèn)痛藥，Nav1.8抑制劑就是研究最為熱門的一類。
Nav1.8是一種主要表達(dá)于傷害感受神經(jīng)元上的河豚毒素不敏感型鈉通道，在外周神經(jīng)系統(tǒng)的痛覺信號傳導(dǎo)中起著關(guān)鍵性作用，是疼痛治療的高選擇性作用靶點(diǎn)。由于Nav1.8主要分布在感受疼痛的神經(jīng)元，所以選擇性Nav1.8抑制劑不大可能誘導(dǎo)非選擇性Nav抑制劑所常見的不良反應(yīng)，更重要的是Nav1.8不參與中樞神經(jīng)相關(guān)的活動，所以Nav1.8抑制劑不會存在類似阿片類藥物的成癮性問題，也不會對運(yùn)動功能產(chǎn)生影響。
不過，目前國內(nèi)外對Nav1.8抑制劑的研究還不多，在研的Nav1.8抑制劑大多充當(dāng)功能分子用以檢驗(yàn)作用靶點(diǎn)（如雅培的A-803467），除了Vertex的VX-150（停止于二期臨床）和VX-548（二期臨床）外，輝瑞的PF-04531083由于無效已終止于二期臨床，國內(nèi)在研的有恒瑞的HRS4800（二期臨床）和上海濟(jì)煜的JMKX000623（一期臨床）。此外，基于該靶點(diǎn)巨大的臨床價值，國際制藥巨頭GSK和默沙東也開始布局Nav1.8抑制劑的臨床前研究。還有一些Nav1.7/Nav1.8雙重抑制劑或泛Nav1.8抑制劑由于缺乏亞型選擇性，存在臨床副作用大、安全窗窄等缺陷，未進(jìn)入臨床研究。總體說來，無成癮性鎮(zhèn)痛藥Nav1.8抑制劑的開發(fā)任重而道遠(yuǎn)。
海博為Nav1.8抑制劑的研究進(jìn)展
海博為藥業(yè)開發(fā)的安全、高效、無成癮性的Nav1.8抑制劑HBW-004-03已完成全部臨床前研究工作，計劃于2022年12月申報IND，其初步研究成果還入選了2021年美國神經(jīng)學(xué)協(xié)會年會。HBW-004-03在安全性、有效性等關(guān)鍵成藥性數(shù)據(jù)上較陽性對照物VX-150有著巨大的優(yōu)勢，且不需要進(jìn)行前藥修飾就可以滿足臨床開發(fā)的需要。
從體內(nèi)外藥效、藥代研究結(jié)果看，HBW-004-03對大鼠DRG細(xì)胞Nav1.8的抑制活性高于VX-150，而人源Nav1.8抑制活性更是VX-150的10倍，提示HBW-004-03在人體上的鎮(zhèn)痛效果相比VX-150更有優(yōu)勢；在大鼠藥代動力學(xué)研究方面，相同劑量下HBW-004-03的Cmax是VX-150的6倍以上，AUC更是其10倍以上，提示HBW-004-03相對于VX-150具有良好的藥代動力學(xué)性質(zhì)。從HBW-004-03對208個激酶及40個安全性相關(guān)靶點(diǎn)的抑制情況來看，HBW-004-03具有很好的選擇性，提示其在臨床上會有很高的安全性。從大鼠完全弗氏佐劑誘導(dǎo)足痛模型藥效預(yù)試驗(yàn)研究結(jié)果看，在相同劑量下，HBW-004-03的鎮(zhèn)痛效果明顯優(yōu)于VX-150，尤其是鎮(zhèn)痛的持續(xù)性方面優(yōu)勢更為明顯，有望成為Best-In-Class的新一代Nav1.8抑制劑。
創(chuàng)新合作
創(chuàng)新藥物研發(fā)是新時代藥物研發(fā)的重要課題，特色化及差異化的研發(fā)管線布局是醫(yī)藥企業(yè)在激烈競爭中脫穎而出的利器。經(jīng)過三年多的探索，海博為藥業(yè)已形成了透腦創(chuàng)新藥物開發(fā)平臺、重磅抗腫瘤靶向創(chuàng)新藥開發(fā)平臺、多肽藥物遞送平臺三足鼎立的創(chuàng)新格局，將采取開放式、多層次、多方位的合作模式，通過創(chuàng)新藥區(qū)域權(quán)益轉(zhuǎn)讓、創(chuàng)新藥和改良新藥技術(shù)合作及技術(shù)轉(zhuǎn)讓等合作方式，集中優(yōu)勢與資源，對外尋求合作伙伴，共同開發(fā)質(zhì)優(yōu)價更優(yōu)的中國好藥！
#鎮(zhèn)痛#
