生酮飲食（ketogenic diet，KD）是一種高脂肪、適量蛋白質(zhì)和極低碳水化合物占比的特殊配方飲食。KD能夠在短期內(nèi)降低體重和血糖水平，是肥胖管理中的一種飲食選擇。然而，KD抗肥胖和調(diào)控能量平衡的分子機(jī)制十分復(fù)雜，至今仍不明確。

2024年6月27日，復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院/人類表型組研究院洪尚宇研究員團(tuán)隊(duì)和鄭琰研究員團(tuán)隊(duì)聯(lián)合在Nature Metabolism雜志上發(fā)表了題為“Ketogenic diet-induced bile acids protect against obesity through reduced calorie absorption”的研究論文，發(fā)現(xiàn)?；敲撗跄懰幔╰aurodeoxycholic acid, TDCA）和?；切苋パ跄懰幔╰auroursodeoxycholic acid, TUDCA）是KD發(fā)揮抗肥胖作用的關(guān)鍵內(nèi)源性代謝物，并進(jìn)一步揭示了KD通過調(diào)控腸道微生物結(jié)構(gòu)，影響膽汁酸成分，并最終降低體重的分子機(jī)制。

既往人群和動(dòng)物研究表明，腸道菌群及其次級代謝產(chǎn)物可能在調(diào)節(jié)KD誘導(dǎo)的代謝變化中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。作者首先研究了KD誘導(dǎo)的腸道微生物及其代謝物變化與介導(dǎo)的體重減輕之間是否存在因果關(guān)系，運(yùn)用廣譜靶向代謝組學(xué)檢測技術(shù)、鳥槍法宏基因組測序技術(shù)、腸道轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù)并結(jié)合代謝物回補(bǔ)、抗生素干預(yù)、微生物移植、BODIPY熒光探針標(biāo)記等體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)受腸道微生物調(diào)控的特異性膽汁酸TDCA和TUDCA是KD發(fā)揮抗肥胖作用的關(guān)鍵小分子代謝物。機(jī)制上，KD通過降低編碼膽鹽水解酶（bile salt hydrolase, BSH）的腸道微生物豐度（如Lactobacillus murinus ASF361），導(dǎo)致TDCA和TUDCA的解偶聯(lián)減少和循環(huán)水平上調(diào)。TDCA和TUDCA進(jìn)一步通過抑制腸道碳酸酐酶1（carbonic anhydrase 1, Car1）的表達(dá)，降低腸道對攝入能量的吸收水平來減輕體重。

此外，作者利用多種肥胖/糖尿病小鼠模型、自然人群隊(duì)列數(shù)據(jù)和低碳水化合物生酮飲食干預(yù)試驗(yàn)數(shù)據(jù)對上述發(fā)現(xiàn)的臨床適用性進(jìn)行了探索。研究發(fā)現(xiàn)，口服TDCA和TUDCA能夠顯著降低肥胖/糖尿病小鼠的體重和空腹血糖水平，且無明顯副作用；人體循環(huán)TDCA和TUDCA水平與身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index, BMI）和空腹血糖水平呈顯著負(fù)相關(guān)；低碳水化合物生酮飲食干預(yù)導(dǎo)致參與者體重減輕的同時(shí)，伴隨循環(huán)TDCA和TUDCA水平的上調(diào)。上述結(jié)果表明，TDCA和TUDCA能夠獨(dú)立于KD發(fā)揮抗肥胖的作用，有望成為治療肥胖及其并發(fā)癥的候選小分子。

綜上，本研究揭示了KD通過調(diào)控腸道微生物-膽汁酸代謝抗肥胖的分子機(jī)制：KD誘導(dǎo)腸道微生物依賴性TDCA和TUDCA的循環(huán)水平上調(diào)，抑制腸道Car1的表達(dá)，進(jìn)而通過降低腸道能量吸收水平導(dǎo)致體重減輕。該研究為肥胖的預(yù)防和治療提供了潛在的新靶點(diǎn)和新藥物。

圖：KD通過TDCA和TUDCA抗肥胖的機(jī)制示意圖

復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士生李瀟（現(xiàn)為復(fù)旦大學(xué)人類表型組研究院博士后）、碩士生楊潔和博士生周小鋒為本文的共同第一作者。復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院/人類表型組研究院洪尚宇研究員和鄭琰研究員為共同通訊作者。此外，復(fù)旦大學(xué)金力教授、唐惠儒教授、孫亮研究員和中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所林旭研究員、李亦學(xué)研究員等為本研究提供了極大幫助。

原文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s42255-024-01072-1

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網(wǎng)址: 復(fù)旦大學(xué)洪尚宇和鄭琰團(tuán)隊(duì)合作揭示生酮飲食通過調(diào)控腸道微生物 http://m.u1s5d6.cn/newsview801806.html