【導(dǎo)讀】繪制人類衰老過程中腸道微生物結(jié)構(gòu)變異（SV）的圖譜，可能提供腸道微生物組與健康衰老關(guān)系的基本知識和機制理解。團隊表征了3,230名中國參與者的腸道微生物SV，確定了與衰老、健康老齡化和與年齡相關(guān)的慢性病的關(guān)鍵SV。

2024年11月9日，西湖大學(xué)醫(yī)學(xué)院、生命科學(xué)學(xué)院鄭鉅圣團隊在期刊《Cell Reports》上發(fā)表了題為“Mapping the gut microbial structural variations in healthy aging within the Chinese population”的研究論文。研究結(jié)果揭示了與衰老相關(guān)的SV中的拷貝數(shù)丟失模式，檢測到35個核心SV。團隊的分析還通過蛋氨酸-同型半胱氨酸通路中的基因，將SV與年齡相關(guān)疾病（如慢性腎?。┞?lián)系起來。

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(24)01319-6

關(guān)于衰老

 01 

衰老是一個普遍且不可避免的過程，其特征是隨著時間的推移，在分子、細胞和器官水平上的生理和功能逐漸衰退。近年來，腸道微生物組作為一個新的衰老標(biāo)志物出現(xiàn)，它在促進自然長壽和影響與年齡相關(guān)的整體健康狀況方面，發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。人類隊列研究提供了寶貴的信息，說明在百歲老人群體和健康老年參與者中，通常觀察到某些腸道微生物組的組成變化；某些核心類群，如已知具有抗長壽效應(yīng)的擬桿菌屬，在這兩種人群中都有所減少。

這項研究旨在系統(tǒng)地表征3,230名中國中老年參與者的腸道微生物SV特征。團隊檢查了不同年齡間的SV變化，并識別了幾個與衰老相關(guān)的SV，以及這些SV編碼的關(guān)鍵途徑，包括水平基因的轉(zhuǎn)移機制。與健康衰老相關(guān)的SV，被發(fā)現(xiàn)隨時間保持穩(wěn)定。與復(fù)雜植物多糖降解和膽汁酸代謝相關(guān)的雙歧桿菌假鏈狀菌的3-kbp缺失SV（dSV），可能有助于健康衰老。團隊進一步分析了與年齡相關(guān)疾病的SV，特別強調(diào)了蛋氨酸-同型半胱氨酸代謝途徑中基因在慢性腎臟?。–KD）中的作用。

圖形摘要

微生物SVs有助于宿主健康衰老

 02 

與健康衰老顯著相關(guān)的Blautia obeum中的1-kbp dSV，包含了lantibiotic保護ABC轉(zhuǎn)運體。此外，另一個dSV（165-166, 173-174, 287-288, 878-879, 959-960, 1,156-1,158, 1,305-1,306, 1,837-1,838, 和 1,903-1,904 kbp）來自Bifidobacterium longum，包含了幾個編碼參與葡萄糖代謝的酶的基因，包括糖基轉(zhuǎn)移酶、核苷二磷酸糖異構(gòu)酶和HAD家族水解酶，與健康衰老顯著相關(guān)。

B. pseudocatenulatum的3-kbp dSV的存在，在GNHS隊列中與健康衰老在橫斷面和縱向上均呈負相關(guān)，這種關(guān)聯(lián)在ZMSC隊列中成功復(fù)制。這個區(qū)域中包含的基因編碼糖苷水解酶家族43（GH43）和α-L-阿拉伯呋喃糖苷酶結(jié)構(gòu)域蛋白，表明復(fù)雜植物多糖降解與健康衰老狀態(tài)之間可能存在潛在聯(lián)系。

團隊識別了兩種與健康衰老狀態(tài)相關(guān)的膽汁酸，牛磺熊脫氧膽酸和羥脫氧膽酸（HDCA）。同時，團隊發(fā)現(xiàn)健康衰老相關(guān)的SV，B. pseudocatenulatum的3-kbp dSV與血清HDCA之間存在負關(guān)聯(lián)。與其他腸道細菌的健康衰老相關(guān)SVs相關(guān)的HDCA水平，沒有顯著差異。此外，HDCA可能介導(dǎo)B. pseudocatenulatum 1,386-1,389 kbp缺失區(qū)域與健康衰老之間的關(guān)聯(lián)。這指向了一個潛在的機制，即B. pseudocatenulatum 1,386-1,389 kbp缺失區(qū)域，可能與宿主的健康衰老狀態(tài)相關(guān)，HDCA作為一個關(guān)鍵的中介。

微生物SV與健康衰老狀態(tài)相關(guān)

微生物SVs參與多種與衰老相關(guān)的疾病的進展

 03 

團隊發(fā)現(xiàn)5種可用的血清短鏈或中鏈?；鈮A中的4種，即L-乙酰肉堿、肉堿、丙酰肉堿和辛酸肉堿，與CKD有關(guān)聯(lián)。丙酰肉堿和辛酸肉堿，也被發(fā)現(xiàn)與CKD相關(guān)的SVs有關(guān)聯(lián)。團隊觀察到R. bicirculans中的2-kbp dSV，包含編碼噬菌體相關(guān)蛋白的基因，與GNHS和ZMSC隊列中的CKD一致相關(guān)。同時，這個dSV與血清辛酸肉堿有關(guān)聯(lián)，這也與CKD有關(guān)聯(lián)。此外，Streptococcus sp.中的1-kbp dSV在GNHS和ZMSC隊列中，與CKD一致相關(guān)。這個dSV與血清丙酰肉堿呈正相關(guān)，而這種代謝物也與CKD呈正相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)表明，腸道微生物SV可能通過血液中的尿毒癥毒素，促進CKD的發(fā)展。

 微生物SV參與多種衰老相關(guān)疾病的進展

總結(jié)

 04 

1. 研究構(gòu)建了3,230名中老年個體腸道微生物SVs與年齡的關(guān)系圖，并發(fā)現(xiàn)與生理年齡相關(guān)的大多數(shù)腸道微生物SVs在衰老過程中拷貝數(shù)減少。與健康衰老狀態(tài)相關(guān)的SVs隨時間保持穩(wěn)定，并可能在不健康衰老的病理過程中發(fā)揮作用。與健康衰老相關(guān)的SVs與多種與年齡相關(guān)的疾病狀況有關(guān)，如CKD。

2. 研究鑒定了中國人群中60種微生物的10,367個微生物SVs，與先前研究結(jié)果相符。

3. 研究提供了關(guān)于腸道微生物組在亞基因組水平上，與年齡相關(guān)變化的基礎(chǔ)知識。研究發(fā)現(xiàn)，與年齡相關(guān)的SVs拷貝數(shù)減少，包含編碼關(guān)鍵途徑的基因，如HGT、微生物代謝和ABC轉(zhuǎn)運系統(tǒng)?；赟V的宏基因組關(guān)聯(lián)，可能加深對腸道微生物組與人類健康衰老聯(lián)系的機制理解。

4. 研究發(fā)現(xiàn)了與健康衰老相關(guān)的特定SV特征和功能，可能指導(dǎo)管理腸道菌群的干預(yù)措施。識別的與衰老和健康衰老相關(guān)的SV生物標(biāo)志物具有潛在的臨床相關(guān)性，為干預(yù)和治療提供了有希望的目標(biāo)。

參考資料：

1.López-Otín, C. ? Blasco, M.A. ? Partridge, L. ...

Hallmarks of aging: An expanding universe

Cell. 2023; 186:243-278

2.Wilmanski, T. ? Diener, C. ? Rappaport, N. ...

Gut microbiome pattern reflects healthy ageing and predicts survival in humans

Nat. Metab. 2021; 3:274-286

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