該研究團(tuán)隊(duì)以初診未用過(guò)任何藥物的克羅恩?。–D）和潰瘍性結(jié)腸炎（UC）患者作為研究對(duì)象，借助單細(xì)胞測(cè)序、代謝組學(xué)和蛋白質(zhì)譜等技術(shù)，揭示了疾病特異性的免疫細(xì)胞亞群和變化代謝物，解析了硒調(diào)控Th1細(xì)胞分化的分子機(jī)制，為克羅恩病的發(fā)病機(jī)制提供了新的理論依據(jù)。

炎癥性腸病 （IBD） 主要包括克羅恩病 （Crohn's disease, CD） 和潰瘍性結(jié)腸炎 （ulcerative colitis, UC） ，是腸道菌群和腸道免疫系統(tǒng)失調(diào)引起的慢性腸道疾病，顯著影響患者的生活質(zhì)量，目前無(wú)法治愈，故又被稱(chēng)為“綠色癌癥”。遺傳因素、自身腸道菌群紊亂和腸粘膜免疫系統(tǒng)失衡是導(dǎo)致IBD的主要原因，但其致病的分子機(jī)理尚不清晰。
近年單細(xì)胞測(cè)序 （scRNA-seq） 技術(shù)的迅猛發(fā)展使得人們對(duì)疾病發(fā)病機(jī)制的探索細(xì)化到細(xì)胞亞群，Aviv Regev揭示了一些已知風(fēng)險(xiǎn)基因在UC患者腸黏膜不同細(xì)胞類(lèi)型和信號(hào)通路中的分布 【1】 ，Marco Colonna等鑒定了成年重度CD患者末端回腸炎癥部位上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞（intraepithelial lymphocytes, IEL）中特有的T細(xì)胞亞群 【2】 ，Athos Bousvaros等揭露了UC和CD患者血液及結(jié)腸黏膜疾病特異性的免疫細(xì)胞群 【3】 。目前納入這些研究項(xiàng)目的患者均接受過(guò)藥物治療，其腸道免疫微環(huán)境會(huì)受到影響，因此對(duì)未使用過(guò)藥物治療的IBD患者仍有待研究。2021年8月2日，浙江大學(xué)生命科學(xué)研究院 靳津 課題組與浙江大學(xué)附屬邵逸夫醫(yī)院 曹倩 課題組合作，在免疫學(xué)頂級(jí)期刊 Immunity 在線(xiàn)發(fā)表了題為： Multiomic analyses reveal a critical role of selenium in controlling T cell differentiation in Crohn’s disease  的研究論文。該研究鑒定了初診炎癥性腸病（IBD）患者疾病特異性免疫細(xì)胞亞群和變化代謝物， 解析了微量元素硒調(diào)控I型輔助T （Th1） 細(xì)胞分化的新機(jī)制，為克羅恩病 （CD） 的治療提供了潛在新靶點(diǎn)。在這項(xiàng)研究中，研究人員對(duì)3例健康對(duì)照和12例初診未接受過(guò)藥物治療中重度克羅恩病（Crohn's disease, CD）和潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis, UC）患者的結(jié)腸黏膜免疫細(xì)胞進(jìn)行了單細(xì)胞測(cè)序，通過(guò)對(duì)63314個(gè)高質(zhì)量轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)進(jìn)行聚類(lèi)分析，研究人員發(fā)現(xiàn)初診CD患者的Th1-like 細(xì)胞和GPBhiFollicular B細(xì)胞特異性增多，而Th17-like 細(xì)胞和exhausted Tc17 細(xì)胞的比例在初診UC患者特異性升高。通過(guò)比較Th1-like和Th17-like 細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組水平，研究人員發(fā)現(xiàn)了代謝相關(guān)基因的改變，進(jìn)而猜測(cè)代謝在CD和UC患者T細(xì)胞分化差異模式形成過(guò)程中可能有重要作用。 為了驗(yàn)證這一猜想，研究人員收集了30例對(duì)照人群和64例活動(dòng)期IBD患者 （UC和CD患者各32例） 的活體組織樣本，并利用LC-MS非靶向代謝組學(xué)技術(shù)鑒定了疾病特異性變化代謝物。接著，研究人員對(duì)疾病特異的差異代謝物進(jìn)行功能篩選，發(fā)現(xiàn)在培養(yǎng)基中添加硒的有機(jī)形式3'-磷酸腺苷酸顯著抑制Th1細(xì)胞的分化而不影響Th17細(xì)胞的分化。為了解析硒影響T細(xì)胞分化的機(jī)制，研究人員利用代謝組學(xué)技術(shù)找到在加硒誘導(dǎo)極化的Th1細(xì)胞中顯著上調(diào)的代謝物嘌呤及其衍生物 （腺嘌呤、黃嘌呤和尿酸等） 。內(nèi)源嘌呤核苷酸的合成主要通過(guò)再次合成和補(bǔ)救途徑，轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析顯示硒含量的升高使得Th1細(xì)胞中嘌呤合成補(bǔ)救通路的活性上升而嘌呤再次合成通路則受到抑制，同時(shí)研究人員還發(fā)現(xiàn)一碳和葉酸的代謝發(fā)生明顯改變。 尿酸是一種有效的抗氧化劑，可以清除單線(xiàn)態(tài)氧和自由基，提示硒可能通過(guò)促進(jìn)嘌呤合成來(lái)調(diào)節(jié)活性氧 （ROS） 的濃度進(jìn)而調(diào)控Th1細(xì)胞的分化。研究人員證實(shí)了這一猜想，并闡明硒是通過(guò)靶向ROS-NF-κB軸調(diào)節(jié)CD患者Th1細(xì)胞的分化，此外研究人員還發(fā)現(xiàn)一碳代謝在Th1細(xì)胞分化過(guò)程中也具有重要作用且負(fù)調(diào)控嘌呤補(bǔ)救合成途徑。這些發(fā)現(xiàn)為調(diào)控Th1細(xì)胞的分化提供了許多新靶點(diǎn)。 作為關(guān)鍵微量元素，硒會(huì)形成硒蛋白來(lái)發(fā)揮作用。為了進(jìn)一步探究硒調(diào)控Th1細(xì)胞分化的機(jī)制，研究人員采用靶向硒代半胱氨酸的MS，發(fā)現(xiàn)硒含量的升高會(huì)促進(jìn)Th1分化過(guò)程中硒蛋白W （SELW） , GPX1, GPX4, TRXR1和TRXR2的產(chǎn)生。接著研究人員闡明了硒蛋白SLEW在硒調(diào)控Th1細(xì)胞分化過(guò)程中起到的關(guān)鍵作用，并揭露了SELW通過(guò)招募E3泛素鏈接酶TRIM21和多種代謝酶的方式調(diào)控嘌呤補(bǔ)救途徑和一碳代謝的具體機(jī)制。最后，研究人員運(yùn)用小鼠腸炎模型和CD病人的臨床實(shí)驗(yàn)在體內(nèi)驗(yàn)證了硒的作用。總的來(lái)說(shuō)，該研究團(tuán)隊(duì)以初診未用過(guò)任何藥物的克羅恩病（CD）和潰瘍性結(jié)腸炎（UC）患者作為研究對(duì)象，借助單細(xì)胞測(cè)序、代謝組學(xué)和蛋白質(zhì)譜等技術(shù)，揭示了疾病特異性的免疫細(xì)胞亞群和變化代謝物，解析了硒調(diào)控Th1細(xì)胞分化的分子機(jī)制，為克羅恩病的發(fā)病機(jī)制提供了新的理論依據(jù)。此外該研究還發(fā)現(xiàn)治療藥物和硒補(bǔ)充劑的結(jié)合可有效緩解克羅恩病病人的結(jié)腸炎癥狀，為克羅恩病的治療提供了新的見(jiàn)解。 論文鏈接： https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(21)00290-9

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