該研究團隊以初診未用過任何藥物的克羅恩?。–D）和潰瘍性結(jié)腸炎（UC）患者作為研究對象，借助單細胞測序、代謝組學(xué)和蛋白質(zhì)譜等技術(shù)，揭示了疾病特異性的免疫細胞亞群和變化代謝物，解析了硒調(diào)控Th1細胞分化的分子機制，為克羅恩病的發(fā)病機制提供了新的理論依據(jù)。

炎癥性腸病 （IBD） 主要包括克羅恩病 （Crohn's disease, CD） 和潰瘍性結(jié)腸炎 （ulcerative colitis, UC） ，是腸道菌群和腸道免疫系統(tǒng)失調(diào)引起的慢性腸道疾病，顯著影響患者的生活質(zhì)量，目前無法治愈，故又被稱為“綠色癌癥”。遺傳因素、自身腸道菌群紊亂和腸粘膜免疫系統(tǒng)失衡是導(dǎo)致IBD的主要原因，但其致病的分子機理尚不清晰。
近年單細胞測序 （scRNA-seq） 技術(shù)的迅猛發(fā)展使得人們對疾病發(fā)病機制的探索細化到細胞亞群，Aviv Regev揭示了一些已知風險基因在UC患者腸黏膜不同細胞類型和信號通路中的分布 【1】 ，Marco Colonna等鑒定了成年重度CD患者末端回腸炎癥部位上皮內(nèi)淋巴細胞（intraepithelial lymphocytes, IEL）中特有的T細胞亞群 【2】 ，Athos Bousvaros等揭露了UC和CD患者血液及結(jié)腸黏膜疾病特異性的免疫細胞群 【3】 。目前納入這些研究項目的患者均接受過藥物治療，其腸道免疫微環(huán)境會受到影響，因此對未使用過藥物治療的IBD患者仍有待研究。2021年8月2日，浙江大學(xué)生命科學(xué)研究院 靳津 課題組與浙江大學(xué)附屬邵逸夫醫(yī)院 曹倩 課題組合作，在免疫學(xué)頂級期刊 Immunity 在線發(fā)表了題為： Multiomic analyses reveal a critical role of selenium in controlling T cell differentiation in Crohn’s disease  的研究論文。該研究鑒定了初診炎癥性腸病（IBD）患者疾病特異性免疫細胞亞群和變化代謝物， 解析了微量元素硒調(diào)控I型輔助T （Th1） 細胞分化的新機制，為克羅恩病 （CD） 的治療提供了潛在新靶點。在這項研究中，研究人員對3例健康對照和12例初診未接受過藥物治療中重度克羅恩病（Crohn's disease, CD）和潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis, UC）患者的結(jié)腸黏膜免疫細胞進行了單細胞測序，通過對63314個高質(zhì)量轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)進行聚類分析，研究人員發(fā)現(xiàn)初診CD患者的Th1-like 細胞和GPBhiFollicular B細胞特異性增多，而Th17-like 細胞和exhausted Tc17 細胞的比例在初診UC患者特異性升高。通過比較Th1-like和Th17-like 細胞的轉(zhuǎn)錄組水平，研究人員發(fā)現(xiàn)了代謝相關(guān)基因的改變，進而猜測代謝在CD和UC患者T細胞分化差異模式形成過程中可能有重要作用。 為了驗證這一猜想，研究人員收集了30例對照人群和64例活動期IBD患者 （UC和CD患者各32例） 的活體組織樣本，并利用LC-MS非靶向代謝組學(xué)技術(shù)鑒定了疾病特異性變化代謝物。接著，研究人員對疾病特異的差異代謝物進行功能篩選，發(fā)現(xiàn)在培養(yǎng)基中添加硒的有機形式3'-磷酸腺苷酸顯著抑制Th1細胞的分化而不影響Th17細胞的分化。為了解析硒影響T細胞分化的機制，研究人員利用代謝組學(xué)技術(shù)找到在加硒誘導(dǎo)極化的Th1細胞中顯著上調(diào)的代謝物嘌呤及其衍生物 （腺嘌呤、黃嘌呤和尿酸等） 。內(nèi)源嘌呤核苷酸的合成主要通過再次合成和補救途徑，轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析顯示硒含量的升高使得Th1細胞中嘌呤合成補救通路的活性上升而嘌呤再次合成通路則受到抑制，同時研究人員還發(fā)現(xiàn)一碳和葉酸的代謝發(fā)生明顯改變。 尿酸是一種有效的抗氧化劑，可以清除單線態(tài)氧和自由基，提示硒可能通過促進嘌呤合成來調(diào)節(jié)活性氧 （ROS） 的濃度進而調(diào)控Th1細胞的分化。研究人員證實了這一猜想，并闡明硒是通過靶向ROS-NF-κB軸調(diào)節(jié)CD患者Th1細胞的分化，此外研究人員還發(fā)現(xiàn)一碳代謝在Th1細胞分化過程中也具有重要作用且負調(diào)控嘌呤補救合成途徑。這些發(fā)現(xiàn)為調(diào)控Th1細胞的分化提供了許多新靶點。 作為關(guān)鍵微量元素，硒會形成硒蛋白來發(fā)揮作用。為了進一步探究硒調(diào)控Th1細胞分化的機制，研究人員采用靶向硒代半胱氨酸的MS，發(fā)現(xiàn)硒含量的升高會促進Th1分化過程中硒蛋白W （SELW） , GPX1, GPX4, TRXR1和TRXR2的產(chǎn)生。接著研究人員闡明了硒蛋白SLEW在硒調(diào)控Th1細胞分化過程中起到的關(guān)鍵作用，并揭露了SELW通過招募E3泛素鏈接酶TRIM21和多種代謝酶的方式調(diào)控嘌呤補救途徑和一碳代謝的具體機制。最后，研究人員運用小鼠腸炎模型和CD病人的臨床實驗在體內(nèi)驗證了硒的作用。總的來說，該研究團隊以初診未用過任何藥物的克羅恩病（CD）和潰瘍性結(jié)腸炎（UC）患者作為研究對象，借助單細胞測序、代謝組學(xué)和蛋白質(zhì)譜等技術(shù)，揭示了疾病特異性的免疫細胞亞群和變化代謝物，解析了硒調(diào)控Th1細胞分化的分子機制，為克羅恩病的發(fā)病機制提供了新的理論依據(jù)。此外該研究還發(fā)現(xiàn)治療藥物和硒補充劑的結(jié)合可有效緩解克羅恩病病人的結(jié)腸炎癥狀，為克羅恩病的治療提供了新的見解。 論文鏈接： https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(21)00290-9

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網(wǎng)址: Immunity：浙大靳津/曹倩團隊揭示微量元素硒調(diào)控T細胞分化的新機制 http://m.u1s5d6.cn/newsview236573.html