光動(dòng)力療法（PDT）介導(dǎo)的免疫激活作用使其兼具腫瘤免疫治療的效果。然而，PDT免疫療效的發(fā)揮受到腫瘤浸潤(rùn)的細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTLs）功能和狀態(tài)的影響。改善腫瘤免疫抑制性微環(huán)境，有效激活并增強(qiáng)CTLs的功能，有望提高PDT的抗腫瘤免疫治療效果。膽固醇代謝途徑干預(yù)CTLs和腫瘤細(xì)胞的功能，通過(guò)調(diào)控膽固醇代謝，有望增強(qiáng)CTLs功能，提高抗腫瘤療效。

近日，上海藥物所李亞平團(tuán)隊(duì)在 Small Methods 期刊發(fā)表了題為：Blocking cholesterol metabolism with tumor-penetrable nanovesicles to improve photodynamic cancer immunotherapy 的研究論文。

該研究開(kāi)發(fā)了一種基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP-2）響應(yīng)的促滲透納米粒，通過(guò)促進(jìn)藥物瘤內(nèi)滲透，同步調(diào)控CTLs和腫瘤細(xì)胞的膽固醇代謝行為，改善CTLs功能，協(xié)同增強(qiáng)光動(dòng)力-免疫治療抗腫瘤效果。

該研究制備了脂質(zhì)納米囊泡共包載MMP-2酶敏促滲肽修飾的光敏劑PPa和膽固醇酯化酶抑制劑阿伐麥布，在進(jìn)行PDT的同時(shí)干預(yù)膽固醇代謝以提高療效。

該遞藥系統(tǒng)具有以下特點(diǎn)：

1）納米粒在血液循環(huán)中保持穩(wěn)定，通過(guò)EPR效應(yīng)被動(dòng)蓄積至腫瘤部位，在腫瘤高表達(dá)的MMP-2作用下，促滲肽iRGD從納米粒中響應(yīng)釋放，促進(jìn)阿伐麥布在瘤內(nèi)的深部滲透；

2）被腫瘤細(xì)胞攝取后，PPa介導(dǎo)的PDT誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫原性細(xì)胞死亡 （ICD） ，進(jìn)而激活抗腫瘤免疫應(yīng)答；

3）阿伐麥布被釋放后可以同時(shí)抑制腫瘤浸潤(rùn)性 CD8+ T細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的膽固醇代謝，恢復(fù)T細(xì)胞的功能，抑制腫瘤細(xì)胞遷移，使腫瘤細(xì)胞處于有效的免疫監(jiān)視，協(xié)同PDT激活的免疫應(yīng)答殺傷腫瘤。

與單獨(dú)PDT相比，基于該遞藥系統(tǒng)的聯(lián)合治療策略在黑色素瘤模型中展現(xiàn)出更強(qiáng)的抗腫瘤效果。該研究提出了通過(guò)調(diào)控膽固醇代謝通路提高光動(dòng)力免疫治療效果的新思路。

膽固醇調(diào)控納米粒的構(gòu)建及其作用分子模式

上海藥物所李亞平研究員、王當(dāng)歌副研究員為本文的共同通訊作者，博士生劉曉琛為本文第一作者。該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、中科院青促會(huì)和上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)等項(xiàng)目的資助。

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