細(xì)胞代謝重編程是惡性腫瘤的重要標(biāo)志之一，識(shí)別和阻斷腫瘤代謝進(jìn)程重要調(diào)控途徑業(yè)已成為腫瘤靶向治療關(guān)注熱點(diǎn)。目前研究表明，微量元素代謝異常在腫瘤發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色，其中鐵離子作為人體重要微量元素，參與包括DNA合成、氧運(yùn)輸和細(xì)胞呼吸鏈合成在內(nèi)諸多生理活動(dòng)，鐵代謝失調(diào)與腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。深入探究腫瘤細(xì)胞鐵代謝節(jié)點(diǎn)分子調(diào)控事件，或?qū)閻盒阅[瘤臨床干預(yù)提供新思路和新策略。

長(zhǎng)鏈非編碼RNA（lncRNAs）作為一類長(zhǎng)度大于200nt的轉(zhuǎn)錄本，業(yè)已證明其參與諸多重要細(xì)胞生命活動(dòng)進(jìn)程，包括細(xì)胞周期、代謝增值等，并在腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要調(diào)控功能。研究表明，lncRNAs功能發(fā)揮與細(xì)胞定位密切相關(guān)，浙江大學(xué)林愛福課題組在內(nèi)前期研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞膜脂結(jié)合LINK-A促進(jìn)了細(xì)胞質(zhì)膜PIP3-AKT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，細(xì)胞質(zhì)CamK-A介導(dǎo)了Ca2+信號(hào)與NF-κB信號(hào)交互調(diào)控Ca2+依賴性激酶活性重塑腫瘤微環(huán)境，磷脂結(jié)合SNHG9介導(dǎo)LATS1液-液相分離調(diào)控YAP腫瘤信號(hào)活化和腫瘤發(fā)生發(fā)展，細(xì)胞質(zhì)MAYA形成MAYA-ROR1-HER3信號(hào)軸通過Hippo信號(hào)通路調(diào)控乳腺癌骨轉(zhuǎn)移，細(xì)胞器-線粒體GAS5和溶酶體-SNHG6動(dòng)態(tài)區(qū)室化分布調(diào)控細(xì)胞代謝，上述發(fā)現(xiàn)，豐富和擴(kuò)展了lncRNAs在細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和細(xì)胞代謝相關(guān)研究領(lǐng)域，并為腫瘤等重大惡性疾病臨床干預(yù)提供了理論指導(dǎo)和臨床借鑒。

近日，浙江大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院林愛福課題組在 Nature Communications 期刊發(fā)表了為：LncRNA Modulates Hippo-YAP Signaling to Reprogram Iron Metabolism 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)，鐵動(dòng)態(tài)響應(yīng)的 lncRNA LncRIM通過與Hippo通路上游節(jié)點(diǎn)分子NF2互作，抑制LATS1激酶活性，繼而促進(jìn)YAP下游鐵代謝調(diào)控重要靶基因DMT1和TFR1表達(dá)，并通過放大LncRIM-NF2-DMT1/TFR1反饋調(diào)控信號(hào)，持續(xù)推動(dòng)細(xì)胞鐵代謝重編程系列分子調(diào)控事件發(fā)生，最終導(dǎo)致鐵依賴的細(xì)胞增值和乳腺癌發(fā)生發(fā)展。

該研究首次闡明細(xì)胞膜定位lncRNA通過介導(dǎo)Hippo信號(hào)通路調(diào)控細(xì)胞鐵代謝調(diào)控的新機(jī)制，提示靶向LncRIM-NF2-YAP鐵代謝信號(hào)軸或可成為潛在臨床干預(yù)新策略。

研究人員首先利用生物信息學(xué)分析和乳腺癌臨床樣本芯片組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)Hippo信號(hào)通路與細(xì)胞鐵代謝存在潛在聯(lián)系，進(jìn)一步提供篩選鑒定得到具有鐵動(dòng)態(tài)響應(yīng)、鐵代謝調(diào)控功能并與YAP信號(hào)關(guān)聯(lián)的節(jié)點(diǎn)lncRNA LncRIM，并發(fā)現(xiàn)其與乳腺癌患者不良預(yù)后顯著相關(guān)。

進(jìn)一步通過深入機(jī)制解析，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞質(zhì)膜定位LncRIM直接作用于Hippo信號(hào)通路上游節(jié)點(diǎn)分子NF2的FERM結(jié)構(gòu)域。LncRIM-NF2互作和膜定位繼而抑制下游節(jié)點(diǎn)激酶LATS1細(xì)胞膜定位和后續(xù)激酶活化，從而導(dǎo)致YAP入核并促使下游靶基因DMT1和TFR1上調(diào)表達(dá)，驅(qū)動(dòng)細(xì)胞鐵代謝重編程事件發(fā)生。此外，研究發(fā)現(xiàn)Hippo信號(hào)能夠通過響應(yīng)細(xì)胞鐵離子濃度變化，形成LncRIM-NF2-YAP反饋信號(hào)調(diào)控軸，最終導(dǎo)致鐵離子觸發(fā)的鐵代謝信號(hào)異常調(diào)控與腫瘤惡性進(jìn)展。

此外，通過構(gòu)建裸鼠皮下和原位荷瘤模型研究LncRIM介導(dǎo)的細(xì)胞鐵代謝重塑在體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)的調(diào)控作用，發(fā)現(xiàn)過表達(dá)LncRIM通過抑制Hippo信號(hào)通路和上調(diào)細(xì)胞內(nèi)鐵離子水平促進(jìn)小鼠乳腺癌的發(fā)生發(fā)展，而敲除下游效應(yīng)因子DMT1和TFR1則顯著的抑制LncRIM介導(dǎo)的鐵代謝激活和腫瘤生長(zhǎng)。在此基礎(chǔ)上，研究人員使用臨床用鐵離子螯合劑DFO對(duì)小鼠進(jìn)行腹腔注射，發(fā)現(xiàn)降低鐵離子濃度能夠顯著抑制LncRIM-NF2信號(hào)軸驅(qū)動(dòng)的YAP分子激活和腫瘤生長(zhǎng)，上述發(fā)現(xiàn)也為臨床藥物開發(fā)提供了潛在靶點(diǎn)。

本研究解析了lncRNA節(jié)點(diǎn)分子、Hippo信號(hào)通路與微量元素鐵代謝之間的精確作用機(jī)制，深入揭示了微量元素代謝異常在腫瘤等重大疾病發(fā)生發(fā)展進(jìn)程中的重要生理病理意義。此外，該研究揭示了LncRIM-NF2-DMT1/TFR1鐵代謝信號(hào)軸的調(diào)控功能和作用機(jī)理，為腫瘤臨床干預(yù)提供新的理論參考和臨床借鑒。

浙江大學(xué)生科院博士生何欣豫和樊曉為論文共同第一作者，林愛福教授和美國(guó)加州大學(xué)王聞起教授為論文共同通訊作者。研究工作也得到了王福俤教授、邵建忠教授、嚴(yán)慶豐教授等合作者的大力支持。

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