課件：膽固醇代謝平衡調(diào)控.ppt

NPC1L1在細(xì)胞內(nèi)循環(huán)轉(zhuǎn)運(yùn)與介導(dǎo)膽固醇吸收的分子機(jī)制 Wang and Song, 2012, BBA Xie et al., 2012, JLR Ge et al., 2011, PNAS Xie et al., 2011, JBC Zhang et al., 2011, JBC Chu et al., 2009, JBC Wang et al., 2009, JLR Ge et al., 2008, Cell Metabolism 謝 謝！ THANK YOU SUCCESS * * 可編輯 膽固醇是哺乳動(dòng)物細(xì)胞中含量最豐富的甾醇類分子。它是由環(huán)戊烷多氫菲的母核和烷基側(cè)鏈組成。從膽固醇的化學(xué)結(jié)構(gòu)式可以看出，它是一種非常疏水的小分子。這里列出了3位因?yàn)檠芯磕懝檀级@得諾貝爾獎(jiǎng)的科學(xué)家的名字和主要貢獻(xiàn)。由此我們也可以看出膽固醇的重要性。 * 膽固醇的主要功能是鑲嵌在磷脂雙分子層中調(diào)節(jié)細(xì)胞質(zhì)膜的流動(dòng)性和相變。膽固醇還可以與鞘磷脂一起在細(xì)胞質(zhì)膜上形成脂筏和caveolae的結(jié)構(gòu)而參與許多重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。膽固醇還是生物合成膽汁酸、甾醇類激素及一些維生素的唯一前體。 * 膽固醇代謝異常會(huì)引發(fā)多種疾病。我們熟知的動(dòng)脈粥樣硬化、肥胖癥和膽結(jié)石都是由于膽固醇的代謝異常引發(fā)。隨著人民生活水平的提高和飲食結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)變，人體越來(lái)越多地從飲食中攝取大量的膽固醇。由于膽固醇攝入過(guò)多引發(fā)的高血脂和脂肪肝等疾病，現(xiàn)在成為危害國(guó)民健康的重要因素。 動(dòng)脈粥樣硬化是一種常見的危害極大的疾病。其發(fā)病機(jī)理是巨噬細(xì)胞遷移到血管內(nèi)皮下并通過(guò)其表面的清道夫受體吸收大量的膽固醇，巨噬細(xì)胞不能夠有效外排膽固醇并堆積大量的膽固醇酯而轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽?xì)胞，大量泡沫細(xì)胞在血管內(nèi)皮下積累，從而形成動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。 * 機(jī)體通過(guò)三種途徑調(diào)節(jié)膽固醇的代謝平衡：內(nèi)源起始性合成、膳食中膽固醇的吸收和膽固醇的清除。 膽固醇的起始性合成，是人體膽固醇的主要來(lái)源，約占人體每天所需膽固醇量的65%。膽固醇的合成過(guò)程中，哺乳動(dòng)物利用2個(gè)碳原子的乙酰輔酶A為原料，經(jīng)過(guò)約30步的酶促反應(yīng)，最終合成27個(gè)碳原子的膽固醇。 除了膽固醇內(nèi)源起始性合成，從飲食中吸收膽固醇是人體獲得膽固醇的另一個(gè)重要的途徑。人體每天從飲食中大約吸收300-500 mg的膽固醇供機(jī)體利用。 多余的膽固醇會(huì)以膽汁酸的形式排出。每日排出量約占膽固醇合成量的40%。膽固醇還可被腸道細(xì)菌還原為糞固醇后排出體外。 * 膽固醇代謝平衡調(diào)控主要有三個(gè)途徑：膽固醇合成負(fù)反饋調(diào)控途徑、膽固醇吸收途徑和膽固醇外排途徑。 關(guān)于膽固醇合成負(fù)反饋調(diào)控途徑研究比較清楚的是SREBP轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控和膽固醇合成關(guān)鍵限速酶HMGCR蛋白降解調(diào)控。 關(guān)于膽固醇吸收途徑調(diào)控目前主要集中在LDLR介導(dǎo)的膽固醇吸收和NPC1L1介導(dǎo)的游離膽固醇在肝腸內(nèi)的吸收。 * 大量研究表明當(dāng)細(xì)胞暴露于高濃度的膽固醇或氧化性甾醇時(shí)，HMGCR,LDL受體等膽固醇代謝相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄水平降低。當(dāng)培養(yǎng)基中甾醇濃度降低，這些基因的轉(zhuǎn)錄增加。之后人們?cè)贚DLR基因的啟動(dòng)子中鑒定出SRE-1原件，隨后特異的結(jié)合蛋白甾醇調(diào)控原件結(jié)合蛋白（SREBP）被鑒定。 SREBP的前體蛋白是分子量約125kDa的膜蛋白，以發(fā)夾的結(jié)構(gòu)定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和核包被上，含有3個(gè)結(jié)構(gòu)域。（1）N端結(jié)構(gòu)域，屬于bHLH-Zip類轉(zhuǎn)錄因子；（2）C端結(jié)構(gòu)域，這兩個(gè)結(jié)構(gòu)域位于胞質(zhì)面；（3）中間結(jié)構(gòu)域，包括兩個(gè)跨膜區(qū)和一個(gè)氨基酸的loop。 * 目前發(fā)現(xiàn)有三個(gè)SREBPs：SREBP-1a，SREBP-1c和SREBP-2。SREBP-1a和SREBP-1c由同一個(gè)基因的不同啟動(dòng)子轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生。SREBP-1a在細(xì)胞系中表達(dá)；SREBP-1c在組織中表達(dá)。 * 2005年研究發(fā)現(xiàn)，膽固醇合成途徑的中間產(chǎn)物羊毛甾醇（lanosterol)是負(fù)反饋調(diào)控HMGCR蛋白降解的內(nèi)源甾醇分子。 * * 低密度脂蛋白是人血液中運(yùn)輸膽固醇的主要脂蛋白。LDL顆粒包含一平均直徑為22nm的核，含有約1,500個(gè)膽固醇脂分子，其外周是一極性的包被，主要由磷脂和載脂蛋白ApoB 100組成。LDL的前體是由肝臟分泌的直徑約55nm的極低密度脂蛋白（VLDL），其核心更包括甘油三酯和膽固醇脂。VLDL的甘油三酯首先在肌肉組織和脂肪組織中被去除，接著和其他脂蛋白發(fā)生交換，去除其它的載脂蛋白保留ApoB 100,最終成熟為L(zhǎng)DL。LDL在人血漿中的平均壽命是2.5天，LDL通過(guò)與膜表面的LDLR結(jié)合通過(guò)受體介導(dǎo)的內(nèi)吞而被清除。 * 膽固醇在細(xì)胞內(nèi)是動(dòng)態(tài)運(yùn)輸?shù)?。在哺乳?dòng)物細(xì)胞中，游離膽固醇主要分布在細(xì)胞質(zhì)膜和內(nèi)吞循環(huán)體中，其它細(xì)胞器中膽固醇的含量都非常低；內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成的主要部位；細(xì)胞內(nèi)過(guò)量的游離膽固醇被酰基輔酶A-膽固醇?；D(zhuǎn)移酶（A

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