首頁(yè) 資訊 肥胖人的福音?中山六院研究團(tuán)隊(duì)連續(xù)發(fā)文揭示肥胖機(jī)制

肥胖人的福音?中山六院研究團(tuán)隊(duì)連續(xù)發(fā)文揭示肥胖機(jī)制

來(lái)源:泰然健康網(wǎng) 時(shí)間:2024年12月04日 00:50

“幾天不見(jiàn)你又瘦了哦”

“哪有啊”

自謙的同時(shí)

臉上洋溢著小時(shí)候收壓歲錢的表情

時(shí)至今日

人們往往地將“瘦”視為一種稱贊。

據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì),近半個(gè)世紀(jì)以來(lái),全球肥胖的發(fā)病率增加了兩倍;截至2025年,預(yù)計(jì)將威脅超過(guò)25億成年人的身體健康情況。肥胖人群中,諸如2型糖尿病、心血管疾病、惡性腫瘤、骨關(guān)節(jié)炎等相關(guān)疾病的發(fā)病率大大增加。目前,肥胖已成為繼吸煙、飲酒之后最大的癌癥誘因。

可喜的是,近日,我院藥學(xué)部黎小妍主任團(tuán)隊(duì)在Nature子刊Nature Communications(Q1,IF:13.78) 發(fā)表了題為:Adipose-specific deletion of the cation channel TRPM7 inhibits TAK1 kinase-dependent inflammation and obesity in male mice 的研究論文。

另外,我院骨科黃保丁博士聯(lián)合哥倫比亞大學(xué)相關(guān)研究人員,在期刊Nature Nanotechnology和Biomaterials上發(fā)表了靶向治療肥胖的最新科研成果——“正電荷減肥療法”。黃保丁與萬(wàn)錢芬博士為這兩篇論文的第一作者,哥倫比亞大學(xué)強(qiáng)力與 Kam Leong 教授為這兩篇論文的通訊作者。

藥學(xué)部黎小妍團(tuán)隊(duì):

肥胖及相關(guān)代謝疾病治療新靶點(diǎn)

我院藥學(xué)部黎小妍團(tuán)隊(duì)的研究成果揭示了TRPM7-Ca2+-TAK1信號(hào)紊亂在肥胖過(guò)程中可能伴有的脂肪組織炎癥中的重要作用,證實(shí)了脂肪細(xì)胞通過(guò)TRPM7介導(dǎo)Ca2+內(nèi)流調(diào)控TAK1-NFκB炎癥通路,繼而有效啟動(dòng)炎癥因子轉(zhuǎn)錄,從而促進(jìn)脂肪組織炎癥,并誘導(dǎo)系統(tǒng)性胰島素抵抗和其他肥胖并發(fā)癥的發(fā)生。

這項(xiàng)研究表明,靶向脂肪組織TRPM7的治療方法可能是治療肥胖、胰島素抵抗及其相關(guān)代謝性并發(fā)癥的具有潛力的新策略,為臨床開(kāi)發(fā)相關(guān)潛在治療肥胖藥物提供新思路。

TRPM7為非選擇性陽(yáng)離子通道,對(duì)多種生理及病理過(guò)程具有調(diào)控作用,包括炎癥信號(hào)調(diào)控,但大多數(shù)TRPM7參與的炎癥反應(yīng)調(diào)控研究集中于免疫細(xì)胞。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn),肥胖小鼠脂肪細(xì)胞TRPM7表達(dá)及活性均上調(diào),繼而構(gòu)建TRPM7脂肪細(xì)胞特異性敲除小鼠,發(fā)現(xiàn)TRPM7脂肪敲除具有改善糖耐量及胰島素抵抗的作用,并且可以抵抗高脂誘導(dǎo)的肥胖,與抑制脂肪組織炎癥反應(yīng)相關(guān)。研究進(jìn)一步證實(shí),TAK1作為TRPM7-Ca2+信號(hào)的下游調(diào)控TRPM7介導(dǎo)的脂肪細(xì)胞炎癥反應(yīng)。于此基礎(chǔ)上,研究團(tuán)隊(duì)在體給予TRPM7抑制劑,證實(shí)了藥理學(xué)阻斷TRPM7具有緩解脂肪組織炎癥及胰島素抵抗的作用。

綜上所述,該研究揭示了TRPM7-Ca2+-TAK1信號(hào)在肥胖過(guò)程中脂肪組織炎癥的作用,靶向脂肪組織TRPM7的治療方法可能是治療肥胖、胰島素抵抗及其相關(guān)代謝性并發(fā)癥的具有潛力的新策略。

骨科黃保丁博士團(tuán)隊(duì):

“正電荷減肥療法”

通過(guò)重編程脂肪細(xì)胞的分化及脂質(zhì)的合成、積聚過(guò)程,我院骨科黃保丁博士團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)第三代正電荷樹(shù)枝狀大分子聚酰胺胺(PAMAM),即P-G3,這一帶正電的納米材料可以使人體獲得更加健康的脂肪細(xì)胞。

考慮到脂肪組織中容納和支撐脂肪細(xì)胞的細(xì)胞外基質(zhì)含有大量負(fù)電成分,團(tuán)隊(duì)研討后提出設(shè)想:這種負(fù)電基質(zhì)網(wǎng)絡(luò)或許類似某種高速公路系統(tǒng),可以把正電分子快速送抵脂肪細(xì)胞。

為了驗(yàn)證這一猜想,研究團(tuán)隊(duì)將帶正電P-G3腹腔注射到肥胖小鼠體內(nèi),隨后發(fā)現(xiàn)P-G3迅速擴(kuò)散到內(nèi)臟脂肪中。為了進(jìn)一步證實(shí)正電荷是靶向脂肪組織的關(guān)鍵因素,研究人員將另外兩種帶正電但結(jié)構(gòu)不同的陽(yáng)離子聚合物注射到小鼠體內(nèi),也觀察到相似的現(xiàn)象;此外,與P-G3結(jié)構(gòu)類似的負(fù)電聚合物完全不具有對(duì)脂肪組織的靶向性。至此,研究團(tuán)隊(duì)找到了靶向脂肪細(xì)胞的鑰匙---“正電荷”。

發(fā)現(xiàn)正電荷P-G3能靶向脂肪組織后,研究團(tuán)隊(duì)分別給在肥胖發(fā)生過(guò)程中和已經(jīng)肥胖的兩組小鼠注射P-G3,結(jié)果發(fā)現(xiàn)P-G3既能預(yù)防肥胖發(fā)生,又能治療已有肥胖。隨著體重的降低,小鼠的炎癥指標(biāo)和代謝指標(biāo)也出現(xiàn)明顯改善。

P-G3局部注射可實(shí)現(xiàn)精確定位,定點(diǎn)減肥

隨后,研究團(tuán)隊(duì)深入細(xì)胞水平,進(jìn)一步探究P-G3對(duì)脂肪細(xì)胞的作用原理和潛在機(jī)制。

成熟的脂肪細(xì)胞由前脂肪細(xì)胞分化而來(lái),分化后的脂肪細(xì)胞開(kāi)始合成并儲(chǔ)存甘油三酯等脂質(zhì)成分。機(jī)體需要時(shí),脂質(zhì)可以從細(xì)胞內(nèi)釋放出來(lái)提供能量或發(fā)揮其他作用。肥胖患者體內(nèi)脂肪細(xì)胞的存儲(chǔ)能力往往在達(dá)到極限后產(chǎn)生代謝抵抗,最終誘發(fā)一系列代謝性疾病。

黃保丁博士介紹道,通過(guò)調(diào)控NAD+以及mTOR 信號(hào)通路,P-G3對(duì)分化進(jìn)程起到獨(dú)特的解耦聯(lián)作用,促進(jìn)前脂肪細(xì)胞向脂肪細(xì)胞的分化,同時(shí)抑制脂質(zhì)積累而導(dǎo)致的細(xì)胞肥大,從而獲得更加健康的脂肪細(xì)胞。

更加令人興奮的是,除了實(shí)驗(yàn)對(duì)象小鼠,P-G3在人源脂肪細(xì)胞和脂肪組織中也表現(xiàn)出了相同的功能。這一發(fā)現(xiàn),為P-G3的臨床轉(zhuǎn)化提供了重要的依據(jù)。

最后,研究團(tuán)隊(duì)圍繞P-G3展開(kāi)進(jìn)一步優(yōu)化。

一方面,在末端氨基共價(jià)結(jié)合疏水膽固醇基團(tuán),進(jìn)而自組裝形成P-G3為殼、膽固醇鏈為核心的兩親性陽(yáng)離子納米顆粒。該納米顆粒不僅保留了減肥的效果,而且在載藥的同時(shí)具備更強(qiáng)的內(nèi)臟脂肪靶向性。

另一方面,利用人血白蛋白(HSA)無(wú)毒、免疫原性低等特點(diǎn),開(kāi)發(fā)出能夠局部應(yīng)用的HSA-PG3緩釋納米材料。HSA-PG3表現(xiàn)出精確的局部脂肪定位和顯著的定點(diǎn)減肥效果,能夠有效避免進(jìn)入血液循環(huán)和其他組織,從而盡可能地提高安全指數(shù)。

黃保丁博士表示,這一開(kāi)創(chuàng)性研究成果不僅為靶向脂肪組織提供了全新的思路,而且為正電高分子材料用于肥胖等代謝性疾病的治療奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

本文指導(dǎo)專家

藥學(xué)部 黎小妍 主任

2008年畢業(yè)于中山大學(xué)藥理學(xué),獲博士學(xué)位。主要從事藥事管理、臨床藥學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)的教學(xué)和科研工作。主要研究?jī)?nèi)容包括臨床合理用藥、藥物不良,心腦血管疾病分子機(jī)制研究,在國(guó)內(nèi)外雜志發(fā)表了多篇相關(guān)論文。

骨科 黃保丁 副主任醫(yī)師

醫(yī)學(xué)博士、博士后。2008年博士畢業(yè)后一直從事骨科醫(yī)、教、研工作,2018-2021年“國(guó)家留學(xué)基金青年骨干教師”項(xiàng)目公派至紐約哥倫比亞大學(xué),兼任生物醫(yī)學(xué)中心高級(jí)科學(xué)家,開(kāi)展基于納米材料和干細(xì)胞的關(guān)節(jié)退變?cè)缙谠\斷和治療,肥胖及代謝性炎癥治療等相關(guān)研究。在Nature Nanotechnology、Biomaterials等國(guó)內(nèi)外期刊發(fā)表相關(guān)論文10余篇。主持、參與多項(xiàng)國(guó)際合作、省部級(jí)和廣州市重大項(xiàng)目,參編(譯)多部骨科專著。

臨床工作和研究方向:骨關(guān)節(jié)退變性疾病,運(yùn)動(dòng)創(chuàng)傷、骨軟骨缺損及骨科生物治療。

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