日前，禮來(lái)公司（Eli Lilly）公布了其備受期待的阿爾茨海默病候選藥物Donanemab的3期臨床試驗(yàn)最新數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，與安慰劑相比，該藥物實(shí)現(xiàn)了35%的認(rèn)知衰退緩解，患者進(jìn)入疾病下一階段的風(fēng)險(xiǎn)下降了39%。禮來(lái)公司表示，該藥物有望在2024年上半年獲批上市。

受此利好消息影響，禮來(lái)股價(jià)隨之上漲，目前市值已達(dá)到4093億美元，這一市值已成為純藥企市值第一，距離強(qiáng)生的4200億美元市值已相差無(wú)幾。

阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease, AD），俗稱“老年癡呆癥”，是一種嚴(yán)重的神經(jīng)退行性疾病，患者通常會(huì)出現(xiàn)以記憶力衰退、學(xué)習(xí)能力減弱為主的癥狀，并伴有情緒調(diào)節(jié)障礙以及運(yùn)動(dòng)能力喪失，極大地影響個(gè)人、家庭乃至社會(huì)的發(fā)展。

目前，全球約有5000萬(wàn)人罹患阿爾茨海默病。隨著人類平均壽命增長(zhǎng)，老年化社會(huì)加劇，阿爾茨海默病的患病率也在不斷上升，預(yù)計(jì)到2050年，阿爾茨海默病患者將增加至1.5億以上。

然而，阿爾茨海默病的藥物研發(fā)卻一直伴隨著失敗，包括輝瑞、強(qiáng)生、羅氏在內(nèi)的國(guó)際制藥巨頭投入了百億美元資金研發(fā)，但鮮有成功。

已上市的兩款阿爾茨海默病單抗藥物

直到2021年6月7日，F(xiàn)DA宣布加速審批衛(wèi)材（Eisai）和渤?。˙iogen）合作開發(fā)的單抗藥物Aducanumab（商品名Aduhelm）上市，用于治療阿爾茨海默病源性輕度認(rèn)知障礙（MCI）及輕度阿爾茨海默病。這是自2003年以來(lái)，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的首個(gè)阿爾茨海默癥治療新藥。

然而，該藥物的獲批上市充滿爭(zhēng)議，臨床試驗(yàn)顯示，這款單抗藥物能夠清除大腦中的β-淀粉樣蛋白（Aβ），但沒(méi)有足夠證據(jù)表明其能夠減緩或阻止阿爾茨海默病的疾病進(jìn)展。此外，該藥物還存在多種副作用風(fēng)險(xiǎn)，在10mg/kg劑量組的1029名患者中，425名患者（41.3%）經(jīng)歷了 淀粉樣蛋白相關(guān)成像異常（ARIA）問(wèn)題，362名患者（35.2%）出現(xiàn)ARIA腦水腫，其中94人出現(xiàn)了相關(guān)癥狀，例如頭痛、意識(shí)模糊、頭暈和惡心。197名患者（19.1%）出現(xiàn)了ARIA微出血，151名患者（14.7%）出現(xiàn)了ARIA表層鐵沉積。在這些出現(xiàn)副作用的患者中，有14人情況嚴(yán)重。

2023年1月6日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了衛(wèi)材（Eisai）和渤?。˙iogen）合作開發(fā)的另一款阿爾茨海默病藥物——Lecanemab（商品名Leqembi），用于緩解輕度和早期阿爾茨海默病患者的認(rèn)知能力下降。

Lecanemab的獲批上市，基于2022年11月29日發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）的三期臨床試驗(yàn)結(jié)果，這項(xiàng)針對(duì)近1800名早期阿爾茨海默病患者的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，該藥物能使阿爾茨海默病患者的認(rèn)知能力下降速度減慢27%。但臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng)同樣引發(fā)爭(zhēng)議，接受該藥物治療的17.3%的患者出現(xiàn)了腦出血（安慰劑對(duì)照組為9%），12.6%的患者出現(xiàn)了腦腫脹（安慰劑對(duì)照組為1.7%）。

禮來(lái)公司開發(fā)的這款候選藥物Donanemab，是一種靶向結(jié)合N端第2位焦谷氨酸化修飾的β-淀粉樣蛋白（Aβ）的單克隆抗體。

這項(xiàng)TRAILBLAZWE-ALZ2的3期臨床試驗(yàn)中，主分析人群（1182名患者）具有中等水平的tau蛋白和阿爾茨海默病的臨床癥狀，這意味著他們處于更晚期的阿爾茨海默病疾病狀態(tài)。與之相比，衛(wèi)材和渤健獲批的兩款阿爾茨海默病單抗藥物則均在早期和輕度阿爾茨海默病患者中進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。

Donanemab的這項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是基于綜合阿爾茨海默病評(píng)定量表（iADRS），該量表結(jié)合了兩種廣泛使用的阿爾茨海默病測(cè)量方法來(lái)檢測(cè)疾病進(jìn)展和治療效果。該量表考慮了日常生活活動(dòng)，如駕駛、愛(ài)好和其他對(duì)生活質(zhì)量至關(guān)重要的事情。結(jié)果顯示，該臨床試驗(yàn)達(dá)到了主要終點(diǎn)，與安慰劑相比，Donanemab將患者的認(rèn)知功能下降減慢了35%。

此外，該臨床試驗(yàn)還達(dá)到了幾個(gè)次要終點(diǎn)，Donanemab治療18個(gè)月內(nèi)，臨床癡呆評(píng)分表（CDR-SB）顯示，患者的認(rèn)知功能下降減慢了35%。衛(wèi)材和渤健獲批的Lecanemab在3期臨床試驗(yàn)中這一數(shù)據(jù)則是27%。 

其他次要終點(diǎn)結(jié)果分析顯示，Donanemab治療后47%的患者一年內(nèi)CDR-SB評(píng)分沒(méi)有下降，安慰劑組則僅為29%。52%的患者在大腦中蛋白沉積斑塊清除后1年內(nèi)完成治療，72%的患者在18個(gè)月內(nèi)完成治療。接受治療的患者在18個(gè)月時(shí)進(jìn)行日常生活活動(dòng)的能力下降速度也減緩了40%。與安慰劑相比，接受治療的患者進(jìn)入阿爾茨海默病下一階段的風(fēng)險(xiǎn)降低了39%。

所有這些次要終點(diǎn)都證明了Donanemab具有臨床益處。此前衛(wèi)材和渤健獲批上市的Aducanumab僅減少了大腦中的淀粉樣蛋白斑塊，而沒(méi)有真正改善或減慢認(rèn)知能力衰退，也就是沒(méi)有觀察到臨床益處，這也導(dǎo)致Aducanumab的獲批引發(fā)巨大爭(zhēng)議。

禮來(lái)公司表示，Donanemab除了顯示出目前在3期臨床試驗(yàn)中觀察到最好的減慢阿爾茨海默病患者認(rèn)知能力衰退的效果外，還顯著降低了患者進(jìn)展到疾病下一階段的風(fēng)險(xiǎn)，阿爾茨海默病進(jìn)展到下一階段（從輕度認(rèn)知障礙到癡呆，或輕度癡呆到中度癡呆）意味著患者生活質(zhì)量的巨大下降。

副作用同樣值得關(guān)注

需要指出的是，此前獲批的兩款單抗藥物Aducanumab和Lecanemab，以及本文介紹的Donanemab，都在臨床試驗(yàn)中觀察到了淀粉樣蛋白相關(guān)成像異常（ARIA），包括ARIA腦腫脹（ARIA-E）、ARIA小腦出血（ARIA-H）等等，通常ARIA是無(wú)癥狀的，但在極少數(shù)情況下會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重或危及生命的事件。

據(jù)禮來(lái)公司發(fā)布的消息，在這項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)中，有3名患者出現(xiàn)了ARIA相關(guān)死亡。24%的患者出現(xiàn)了ARIA-E，安慰劑組則為6.1%；31.4%的患者出現(xiàn)了ARIA-H，安慰劑組則為13.6%。

禮來(lái)公司表示，大多數(shù)ARIA病例是輕度至中度的，并通過(guò)適當(dāng)?shù)墓芾淼玫浇鉀Q或穩(wěn)定。嚴(yán)重ARIA的發(fā)生率為1.6%。Donanemab帶來(lái)的潛在臨床益處令人鼓舞，盡管像許多治療衰弱和致命疾病的有效方法一樣，存在著可能嚴(yán)重和危及生命的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。

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