作者：郭寧  

西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院

動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）在歐洲心臟病學(xué)會（ESC）/歐洲動脈粥樣硬化學(xué)會（EAS）血脂異常管理指南中已定義為“極高?！保獳SCVD患者主要不良心血管事件（MACE）的再發(fā)風(fēng)險存在差異。2018年美國心血管病學(xué)會（ACC）與美國心臟協(xié)會（AHA）發(fā)表了膽固醇臨床實踐管理指南，將ASCVD患者的風(fēng)險進一步細(xì)分為極高風(fēng)險和非極高風(fēng)險患者，并進行不同的治療推薦。

鑒于中國人群與歐美人群對于降脂治療方案響應(yīng)的差異，2020年4月，由中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會（CSC）動脈粥樣硬化與冠心病學(xué)組和中華心血管病雜志編輯委員會共同制定的《超高危動脈粥樣硬化性心血管疾病患者血脂管理中國專家共識》（以下簡稱《共識》）正式發(fā)布，通過對ASCVD危險分層提出進一步的建議和標(biāo)準(zhǔn)，找出超高危ASCVD患者，并推薦相應(yīng)的降脂治療方案，從而更加明確地指導(dǎo)我國ASCVD的二級預(yù)防。

本文將對《共識》要點進行簡要梳理與解讀，與大家共同討論我國急性冠脈綜合征（ACS）患者，尤其是超高危ASCVD患者管理的現(xiàn)狀與未來。

全面評估ASCVD患者風(fēng)險，亟需對超高危ASCVD進行識別

既往研究顯示，不同ASCVD患者再發(fā)心血管事件的風(fēng)險差異較大，臨床表現(xiàn)明顯的血管性疾病患者，再發(fā)血管事件的風(fēng)險可能會有所不同，因此需要進一步對ASCVD患者風(fēng)險進行分層。2018 AHA/ACC指南從ASCVD中分離出“極高風(fēng)險ASCVD”，定義為“既往多次主要ASCVD事件或一次主要ASCVD事件合并多種高危因素”。

基于亞洲及中國人群的臨床血脂管理經(jīng)驗，并參考2018年AHA/ACC指南，《共識》采用嚴(yán)重事件+高風(fēng)險因素模式，對超高危ASCVD患者作出了明確定義，即“發(fā)生過≥2次嚴(yán)重的ASCVD事件或發(fā)生過1次嚴(yán)重的ASCVD事件合并≥2個高風(fēng)險因素的患者”為超高危ASCVD患者。其中，嚴(yán)重ASCVD事件包括近期發(fā)生ACS、MI病史、缺血性卒中病史等，高風(fēng)險因素包括多血管床病變、早發(fā)冠心病、家族性高膽固醇血癥或基線LDL-C>4.9 mmol/L等等。

圖1 《共識》對超高危ASCVD明確定義

多項研究顯示，我國ACS患者仍然面臨著較大的心血管事件復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險。EPICOR Asia研究顯示，ACS患者出院后1年總冠狀動脈事件發(fā)生率為12.5%，2年內(nèi)死亡率為5.2%。所納入的8214例中國患者中，STEMI、NSTEMI和UA患者出院后2年死亡累積發(fā)生率分別高達5%、6.2%和3.3%。FOURIER研究二次分析結(jié)果顯示，近期MI患者的心血管事件風(fēng)險較遠期MI患者顯著增加（主要終點發(fā)生率：17.2% vs 14.4%）。這些數(shù)據(jù)都在強調(diào)，對超高危ASCVD患者的精準(zhǔn)識別和特殊降脂管理勢在必行。

降脂目標(biāo)值持續(xù)降低，超高危ASCVD患者治療現(xiàn)狀仍待提高

LDL-C是降脂治療的首要干預(yù)靶點。對既往孟德爾自然隨機研究、前瞻性隊列研究以及降膽固醇治療的隨機對照研究的薈萃分析顯示，LDL-C的降低程度與心血管風(fēng)險的降低呈正比。更低的LDL-C對于降低心血管風(fēng)險、提升患者獲益意義重大。

鑒于越來越多證據(jù)支持“LDL-C低一些更好”，國際指南亦對LDL-C目標(biāo)值的設(shè)定日趨嚴(yán)格。《共識》在評估2017年以后的國際各類指南和共識后建議，超高危ASCVD患者LDL-C目標(biāo)值應(yīng)<1.4 mmol/L且降幅≥50%。對于2年內(nèi)發(fā)生≥2次MACE的患者，可考慮LDL-C降至1.0 mmol/L以下且較基線降幅超過50%以上。

盡管降脂標(biāo)準(zhǔn)逐步收緊，但我國ACS患者的LDL-C達標(biāo)率仍然較低，存在較大的未滿足的臨床需求。DYSIS II ACS China研究顯示，我國ACS患者主要使用中等強度他汀治療，降脂治療模式90%左右為他汀單藥治療。患者入院時平均LDL-C達標(biāo)率僅為17.1％，6個月后達標(biāo)率為41.2％。研究者認(rèn)為，高強度他汀使用不足、聯(lián)合治療的使用比例極低（入院時和6個月隨訪時聯(lián)合依折麥布治療的比例分別為1％和9％）可能是造成我國ACS患者達標(biāo)率低的原因。一項多中心橫斷面研究共納入1994例過去4-40周發(fā)生ACS且接受他汀治療>2周的患者，旨在描述近期發(fā)生ACS事件且接受降脂藥物治療但血脂未達標(biāo)的中國患者的特征。結(jié)果顯示，即使接受高強度/最大耐受劑量他汀治療，我國仍僅有36.2%的ACS患者的LDL-C達標(biāo)（＜70 mg/dL）。

總之，我國ACS患者LDL-C達標(biāo)率堪憂，提升降脂管理水平任重道遠。

PCSK9抑制劑廣受關(guān)注，在超高危ASCVD患者治療中大有可為

《共識》推薦的降脂治療方案包括他汀類藥物、依折麥布、前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素/kexin 9型（PCSK9）抑制劑等單藥或聯(lián)合治療。高強度他汀在降低心血管事件風(fēng)險及安全性方面似乎存在人種差異。在既往多項大型RCT如MIRACL研究、PROVE IT研究中，中長期強化他汀治療顯示出可顯著降低心血管事件風(fēng)險。然而在針對中國人群的多項研究中，高強度他汀治療的應(yīng)用目前尚存在爭議。CHILLAS研究顯示，與中等強度他汀相比，高強度他汀并未帶來心血管獲益。HPS2-THRIVE研究顯示，使用同等劑量他汀，中國人群不良反應(yīng)發(fā)生率高于歐美。

有鑒于此，《共識》首次提出了中國超高危ASCVD患者的血脂管理路徑，明確了非他汀類藥物治療的啟動時機，對于預(yù)計他汀類藥物聯(lián)合依折麥布治療不達標(biāo)（預(yù)計不能達到LDL-C＜1.4 mmol/L 且較基線降幅≥50%）的患者，建議他汀類藥物聯(lián)合PCSK9抑制劑治療?！豆沧R》還強調(diào)，對于不同強度他汀類藥物治療及與非他汀類藥物聯(lián)合治療方案的選擇，需依據(jù)患者的基線LDL-C水平及擬選擇降脂方案的預(yù)計降低幅度，選擇個體化的降脂治療方案。

PCSK9抑制劑依洛尤單抗作為一種新型降脂藥，在我國上市兩年來，以其安全高效的降脂效果、顯著減少心血管復(fù)發(fā)風(fēng)險等優(yōu)勢受到廣大醫(yī)患以及相關(guān)指南共識的關(guān)注。其中，首項將PCSK9抑制劑用于ACS患者急性期（1-3天）的研究EVOPACS研究顯示，ACS患者接受依洛尤單抗治療8周，LDL-C水平較基線降低77.1%，LDL-C達標(biāo)率提高到90.1%。

圖2  EVOPACS研究結(jié)果

上文提及的FOURIER研究結(jié)果顯示，依洛尤單抗可使LDL-C進一步降低59%，且降脂效果長期維持。在近期（≤12個月）MI患者中，依洛尤單抗較安慰劑顯著降低主要終點事件相對風(fēng)險達19%。

圖3 FOURIER研究結(jié)果

安全性方面，依洛尤單抗的總體安全性及耐受性良好。依洛尤單抗組中未檢測到中和抗體產(chǎn)生，療效確切。二次分析結(jié)果顯示，即使將LDL-C降至＜0.5 mmol/L仍未增加不良事件發(fā)生率。EBBINGHAUS研究評估了FOURIER研究中1974例患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂和認(rèn)知功能狀態(tài)，結(jié)果顯示，未發(fā)現(xiàn)LDL-C水平與神經(jīng)認(rèn)知功能之間存在相關(guān)性。

圖4 FOURIER研究二次分析結(jié)果

一項共納入33項RCT（21項他汀，12項PCSK9抑制劑）研究、覆蓋163688例非糖尿病患者的薈萃分析結(jié)果顯示，PCSK9抑制劑治療未增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險，提示新發(fā)糖尿病風(fēng)險的增加可能來自他汀類藥物本身，而非LDL-C水平的降低。

結(jié) 語

ASCVD患者的主要心血管不良事件再發(fā)風(fēng)險不盡相同，對于超高危ASCVD患者，他汀類藥物聯(lián)合非他汀類藥物可能是未來降脂治療的重要方案。PCSK9抑制劑等非他汀類藥物顯示出顯著的降脂療效以及預(yù)防心血管疾病相關(guān)事件風(fēng)險的有益作用，為中國醫(yī)生提供了更多的疾病管理新手段。希望未來能有更多非他汀類藥物應(yīng)用的中國數(shù)據(jù)，以進一步夯實其在中國人群心血管疾病防控中的相關(guān)證據(jù)并支持其在臨床的推廣應(yīng)用。

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專家簡介

郭寧 教授

西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科副主任

主任醫(yī)師、教授、醫(yī)學(xué)博士、研究生導(dǎo)師

美國哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)中心訪問學(xué)者

美國心臟病學(xué)院(FACC)及歐洲心臟病學(xué)會(FESC)專家會員

衛(wèi)健委冠心病介入培訓(xùn)導(dǎo)師

中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會冠脈腔內(nèi)影像及生理學(xué)學(xué)組委員

中國醫(yī)師協(xié)會重癥醫(yī)學(xué)醫(yī)師分會心臟重癥專家委員會委員

中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會聯(lián)絡(luò)與國際交流工作委員會委員

中國醫(yī)療器械行業(yè)協(xié)會心腦疾病介入治療產(chǎn)業(yè)分會理事

中國醫(yī)療保健國際交流促進會心血管疾病預(yù)防與治療分會常務(wù)委員

陜西省醫(yī)學(xué)會心血管內(nèi)科分會委員兼秘書

Circulation中文版、European Heart Journal Cardiovascular Imaging中文版、ESC Cardiovascular中文版及Cardiology Plus雜志編委

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網(wǎng)址: 郭寧教授：《超高危ASCVD患者血脂管理共識》ACS血脂管理 http://m.u1s5d6.cn/newsview446912.html