糖尿病是心血管疾病最重要的合并疾病，心血管疾?。–VD）是 T2DM 患者的主要致死和致殘病因。

國(guó)內(nèi)外最新指南推薦使用胰高糖素樣肽 -1 受體激動(dòng)劑、葡萄糖鈉轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 2 抑制劑這兩類藥降低 T2DM 患者的 CVD 風(fēng)險(xiǎn)。那么，這兩類藥物究竟發(fā)揮什么作用？如何使用？

一、使 T2DM 心血管收益的一線藥：GLP-1RA 與 SGLT2i

2020 中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)（CDS）中國(guó) T2DM 防治指南更新后將治療策略的重心從「控制血糖」轉(zhuǎn)向「改善心腎結(jié)局」，增加了合并 ASCVD 或心血管風(fēng)險(xiǎn)高危 T2DM 人群的藥物治療推薦

[1]。其建議：

合并 ASCVD 或心血管風(fēng)險(xiǎn)高危的 T2DM，不論其 HbA1c 是否達(dá)標(biāo)，只要沒有禁忌癥，都應(yīng)在二甲雙胍的基礎(chǔ)上加用具有 ASCVD 獲益證據(jù)的胰高血糖素樣肽受體激動(dòng)劑 1（GLP-1RA）或葡萄糖鈉轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 2 抑制劑（SGLT2i）。

同樣的，2021 年美國(guó)糖尿病聯(lián)合會(huì)（ADA）診療標(biāo)準(zhǔn)建議

[2]，如果患者患有  ASCVD，或有 ASCVD 的高危風(fēng)險(xiǎn)，或有心力衰竭，或者有 CKD ，無(wú)論基線 HbA1c 水平如何，可以獨(dú)立于二甲雙胍，直接選用 GLP-1RA，或者是 SGLT2i，即這類患者不需要先用二甲雙胍，再加用 GLP-1RA 或 SGLT2i。

2021 年 5 月更新的《糖尿病患者合并心血管疾病診治專家共識(shí)》也強(qiáng)調(diào)

[3]，近年來(lái)完成的多項(xiàng)心血管結(jié)局試驗(yàn)（CVOT）發(fā)現(xiàn)：

GLP-1RA 和 SGLT-2i 具有降糖之外的心血管保護(hù)效應(yīng)，故對(duì)于 T2DM 合并 CVD 患者，若存在二甲雙胍禁忌證或不耐受，可選擇具有心血管保護(hù)證據(jù)的 GLP-1RA 或 SGLT-2i 作為一線治療。

T2DM 合并 ASCVD 患者可使用證實(shí)有心血管獲益證據(jù)的 GLP-1RA（利拉魯肽、度拉糖肽）或 SGLT-2i（恩格列凈、卡格列凈）。

T2DM 合并心力衰竭患者可優(yōu)先使用 SGLT-2i（達(dá)格列凈、恩格列凈、卡格列凈）。

來(lái)源：糖尿病患者合并心血管疾病診治專家共識(shí)

二、胰高血糖素樣肽 -1 受體激動(dòng)劑

作用機(jī)制：

GLP-1RA 通過(guò)激活 GLP-1 受體以葡萄糖濃度依賴的方式刺激胰島素分泌和抑制胰高糖素分泌，同時(shí)增加肌肉和脂肪組織葡萄糖攝取，抑制肝臟葡萄糖的生成而發(fā)揮降糖作用，抑制胃排空，抑制食欲。

分類：

我國(guó)上市的 GLP-1RA 依據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)分為短效的貝那魯肽、艾塞那肽、利司那肽；長(zhǎng)效的利拉魯肽、艾塞那肽周制劑、度拉糖肽和洛塞那肽。

相關(guān)作用研究：

GLP-1RA 可有效降低血糖，能部分恢復(fù)胰島 β 細(xì)胞功能，降低體重，改善血脂譜及降低血壓 。GLP-1RA 可單獨(dú)使用或與其他降糖藥物聯(lián)合使用。包括中國(guó) T2DM 患者的多項(xiàng)臨床研究均證實(shí)，GLP-1RA 能有效改善空腹及餐后 2 h 血糖，降低 HbA1c，降低體重?？诜堤撬幎纂p胍和（或）磺脲類治療失效后，加用 GLP-1RA 可進(jìn)一步改善血糖

[1、4-6]。

基于目前已完成的 CVOT 研究結(jié)果，在我國(guó)已獲批的 GLP‐1RA 中：

利拉魯肽和度拉糖肽顯示出了心血管保護(hù)作用；

利司那肽和艾塞那肽的心血管效應(yīng)則為中性；

貝那魯肽和聚乙二醇洛塞那肽目前尚缺乏 CVOT 研究數(shù)據(jù)。

包括全球 56004 例患者的 7 項(xiàng)大型臨床研究薈萃分析顯示[7]  ：

且未觀察到嚴(yán)重低血糖、胰腺癌及胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)增加。

因此，GLP-1RA 適合伴 ASCVD 或高危心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的 T2DM 患者，并且低血糖風(fēng)險(xiǎn)較小。

主要不良反應(yīng)：

輕 - 中度的胃腸道反應(yīng)，包括腹瀉、惡心、腹脹、嘔吐等。這些不良反應(yīng)多見于治療初期，隨著使用時(shí)間延長(zhǎng)，不良反應(yīng)逐漸減輕。

此外，在胰島素使用劑量相同或更低的情況下，GLP-1RA 降糖效果優(yōu)于基礎(chǔ)胰島素的復(fù)方制劑（甘精胰島素利司那肽復(fù)方制劑 iGlarLixi、德谷胰島素利拉魯肽注射液 IDegLira）。并且能減少低血糖風(fēng)險(xiǎn)，避免胰島素治療帶來(lái)的體重增加等不良反應(yīng)。

來(lái)源：中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì). 中國(guó) 2 型糖尿病防治指南 (2020)

三、葡萄糖鈉轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 2 抑制劑

作用機(jī)制：

葡萄糖鈉轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 2 抑制劑（SGLT-2i）的應(yīng)用已成為 T2DM 患者重要的新型口服降糖治療方法。SGLT-2 是腎近端小管中的鈉 - 葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體，約 90% 的尿葡萄糖重吸收由其負(fù)責(zé)。抑制 SGLT-2 可以通過(guò)促進(jìn)尿糖排泄來(lái)降低血糖。

這種效應(yīng)在高血糖時(shí)最為明顯，而在血糖正常時(shí)降糖效果則明顯減弱。因此， SGLT-2i 導(dǎo)致低血糖的風(fēng)險(xiǎn)非常低，除非同時(shí)與胰島素或胰島素促泌劑同時(shí)使用。

目前在歐美已上市的有：

達(dá)格列凈（dapagliflozin）、坎格列凈（canagliflozin）、恩格列凈（empagliflozin）和埃格列凈（ertugliflozin），其中埃格列凈僅在美國(guó)上市。

相關(guān)作用研究：

針對(duì) T2DM 患者開展的大型隨機(jī)對(duì)照研究表明，多種 SGLT-2i 可以降低已合并 ASCVD 和 / 或 DKD 患者的 MACE 風(fēng)險(xiǎn)及因 HF 住院風(fēng)險(xiǎn)。

EMPA-REG OUTCOME[8]、CANVAS[9]、DECLARE-TIMI[10]

等研究結(jié)果顯示：恩格列凈、坎格列凈、達(dá)格列凈均可使主要心血管不良事件（MACE）的相對(duì)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯降低。

且現(xiàn)有研究證實(shí)，SGLT-2 抑制劑在預(yù)防和治療射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭（HFrEF）中具有可靠療效。DAPAHF 研究顯示無(wú)論是否伴有 T2DM，達(dá)格列凈均可減少 HFrEF 患者心血管死亡或 HF 惡化的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)

[11]。EMPEROR-Reduced 研究顯示，恩格列凈可顯著降低 HFrEF 患者主要終點(diǎn)事件發(fā)生率，而且無(wú)論是否合并 T2DM，恩格列凈治療組獲益幅度均相同

[12]。

此外，在 T2DM 患者中，坎格列凈、達(dá)格列凈和恩格列凈對(duì)腎功能有良好的影響。

DAPA-CKD 研究結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，達(dá)格列凈治療組患者腎功能惡化、腎臟或心血管死亡等主要復(fù)合終點(diǎn)事件減少 39%，次要終點(diǎn)事件之一的全因死亡率降低 31%，而且無(wú)論患者是否合并糖尿病，達(dá)格列凈治療的獲益幅度相同

[13]。

SGLT-2i 單獨(dú)使用時(shí)不增加低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，聯(lián)合胰島素或磺脲類藥物時(shí)，可增加低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

主要的不良反應(yīng)：

生殖泌尿道感染，多數(shù)為輕度到中度感染，抗感染治療有效

[14]。

用法用量： 

來(lái)源：2020 AHA《降低 2 型糖尿病患者心血管風(fēng)險(xiǎn)新型療法的專家共識(shí)決策路徑》解讀: 降糖更要護(hù)心

四、兩者能否聯(lián)用？

雖然到目前為止，還沒有聯(lián)合使用 SGLT-2 抑制劑和 GLP-1RA 對(duì)心血管預(yù)后影響的研究，但從作用機(jī)制和臨床療效來(lái)看，SGLT-2 抑制劑和 GLP-1RA 二者的降糖機(jī)制具有互補(bǔ)性，非降糖作用具有疊加性，兩藥聯(lián)合使患者得到心血管獲益也應(yīng)是合理的。

目前歐洲和美國(guó)的 T2DM 管理指南均有聯(lián)合使用 SGLT-2 抑制劑和 GLP-1RA 的降糖治療方案推薦。

但我國(guó)尚未開展 SGLT-2 抑制劑和 GLP-1RA 聯(lián)合治療的適應(yīng)證研究，另外，兩種藥物的聯(lián)合應(yīng)用也可能會(huì)增加患者的經(jīng)濟(jì)成本。因此，如需二者聯(lián)用，建議征得患者知情同意

[15]。

| 獲取指南
>>2020 年 AHA《降低 2 型糖尿病患者心血管風(fēng)險(xiǎn)新型療法的專家共識(shí)決策路徑》解讀: 降糖更要護(hù)心

編輯 | 圓臉大俠

題圖 | 站酷海洛

投稿 | drugs@dxy.cn

參考文獻(xiàn)

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì). 中國(guó) 2 型糖尿病防治指南 (2020 年版)[J]. 中華內(nèi)分泌代謝雜志,2021,37(04):311-398.

[2]American Diabetes Association.Standardsof Medical Care in Diabetes-2021[J].Diabetes Care,2021,44(Suppl 1):S1-S232.

[3] 孫藝紅, 陳康, 等.  糖尿病患者合并心血管疾病診治專家共識(shí) [J] . 中華內(nèi)科雜志, 2021, 60(5) : 421-437.

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[13]Dapagliflozin in patients with chronickidney disease[J].N Engl JMed,2020,383(15):1436-1446.DOI:10.1056/NEJMoa2024816.

[14] 鈉 - 葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 2(SGLT2) 抑制劑臨床合理應(yīng)用中國(guó)專家建議 [J]. 中國(guó)糖尿病雜志,2016,24(10):865-870.

[15]2020 年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)《降低 2 型糖尿病患者心血管風(fēng)險(xiǎn)新型療法的專家共識(shí)決策路徑》解讀: 降糖更要護(hù)心 [J].

中國(guó)全科醫(yī)學(xué),2021,24(05):509-516.

編輯： 張佳鈺

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