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下一代循證醫(yī)學

來源：泰然健康網時間：2024年12月06日 14:47

最近，可穿戴技術、數據科學和機器學習的進步已經開始改變循證醫(yī)學，為下一代“深度”醫(yī)學的未來提供了誘人的一瞥。盡管基礎科學和技術取得了驚人的進步，但主要醫(yī)學領域的臨床轉化仍然滯后。藥物開發(fā)與臨床試驗的成本和失敗率居高不下，超過三分之二的化合物在實驗室到臨床治療這條“死亡谷”中死去，將一種藥物成功投入臨床的花費超過15-25億美元，再加上醫(yī)療系統(tǒng)固有的低效和缺陷，導致臨床研究出現危機。

雖然COVID-19大流行暴露了臨床試驗領域固有的系統(tǒng)局限性，但它也推動了一些積極變化，包括新的試驗設計，以及向更以患者為中心和更直觀的證據生成系統(tǒng)的轉變。在不久未來，機器學習、深度神經網絡和多模態(tài)生物醫(yī)學人工智能（AI）的應用將從各個角度重振臨床研究。近期，美國MD安德森癌癥中心的Vivek Subbiah教授Nature Medicine上發(fā)表了一篇文章，分享他對未來臨床試驗和循證醫(yī)學的看法，并就臨床試驗的設計、實施和證據生成方面需要改進的地方進行了深度思考。魔方在此整理以供參考。

臨床試驗設計

隨機對照試驗(RCT)的挑戰(zhàn)

RCT一直是所有醫(yī)學領域產生證據的金標準，因為它們允許在沒有混雜因素的情況下對療效進行無偏倚估計。理想情況下，每種藥物或干預都應通過RCT進行測試，但是，很多情況下開展RCT并不可行，原因包括及時生成證據的挑戰(zhàn)、費用、針對較窄人群的設計限制了普適性、倫理問題以及開展試驗所需的時間。當RCT完成和發(fā)表時，它們可能很快就過時了或不能適用于當下背景。僅在心臟病學領域，由于招募方面的挑戰(zhàn)，就有30000項RCT尚未完成。此外，目前試驗的設計多是孤立的，許多臨床問題仍未得到解答。因此，傳統(tǒng)的試驗設計范式必須適應當代基因組學、免疫學和精準醫(yī)學的快速進展。

臨床試驗設計進展

在過去十年中，主方案(master protocols，適用于幾個子研究的總體研究方案)的設計與實施取得了實質性進展，大大改善了RCT的停滯狀態(tài)。此外，主方案可能涉及對單一疾病或由生物標志物或疾病實體定義的多種疾病開展平行干預性研究。主方案包括四類不同的研究——傘形試驗（umbrella study）、籃子試驗（basket study）、平臺試驗（platform study）和主觀察性試驗(master observational tria，MOT)。這些研究設計都非常獨特且具有靈活性。由于基因組學、新療法和臨床轉化的快速發(fā)展，腫瘤學領域比其他醫(yī)學領域更為領先，從而開創(chuàng)了精準腫瘤學時代。

圖：主方案的分類

傘形試驗，是根據分子改變分層，評估針對同一疾病實體的多種靶向治療的研究設計。如I-SPY（Investigation of Serial Studies to Predict Your Therapeutic Response With Imaging And Molecular Analysis）乳腺癌試驗和Lung- MAP（Lung Cancer Master Protocol）試驗

籃子試驗，是一項組織未知或與組織學無關，針對具有共同分子改變的多種疾病類型評估相應靶向治療的研究設計。如VE-BASKET試驗、ROAR（Rare Oncology Agnostic Research）試驗、ARROW試驗和LIBRETTO-001試驗。

平臺試驗，是一種多組、多階段的研究設計，在相同的主方案背景下，將幾個干預組與一個共同的對照組進行比較。此外，因為沒有固定的結束日期，平臺試驗可以一直隨著時間的推移而進行，并且由于采用了共同的對照組，從而確保納入干預/實驗組的患者比例高于對照組，因此比傳統(tǒng)試驗更有效。如COVID-19治療隨機評估（RECOVERY）平臺試驗和英國晚期乳腺癌血漿分子譜分析指導治療選擇(plasmaMATCH)平臺試驗。

主觀察性試驗，是一項前瞻性、觀察性研究設計，廣泛接受不依賴于生物標志物標簽的患者，并收集每名參與者的全面數據。MOT結合了主干預試驗和前瞻性觀察性試驗設計，并試圖將基于生物標志物的主干預方案的功效與真實世界數據(RWD)的廣度相結合，非常適合于收集許多專業(yè)的前瞻性RWD。如腫瘤檢測和治療結果注冊(ROOT)MOT。

生物標志物的開發(fā)和試驗終點的定義

為了加快藥物開發(fā)和臨床試驗，我們需要定義生物標志物(臨床、病理或生理)及其在每種疾病過程中的使用背景，并為研究選擇明確的終點。生物標志物可用于診斷、預后或預測，并可為早期藥物開發(fā)、劑量選擇和試驗設計提供信息。此外，生物標志物有助于加速基礎科學和藥物發(fā)現，所有這些最終目標都是改善患者健康。然而，生物標志物的證據水平在很大程度上取決于使用的背景。

除了生物標志物之外，每個領域都需要明確最優(yōu)先研究的問題，并確定最相關的終點，以回答所定的假設。終點是健康和/或疾病的衡量指標，根據試驗階段的不同，其作用有不同的目的。除了臨床和監(jiān)管終點之外，患者報告結局和數字終點（在患者日常生活的背景下，在臨床環(huán)境之外收集的傳感器生成的數據）也在迅速出現。

臨床狀況的數字化和評估需要統(tǒng)一和標準化，需要跨學科合作和監(jiān)管投入，對于慢性疾病的中間終點和替代終點也需要達成共識。這要求除功能這一層面的數據之外，還根據專業(yè)具體情況納入多個層面的數據，如基于基因組、蛋白質組學和基因型-表型的臨床數據以及疾病特異性檢測指標。美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)和美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)開發(fā)了BEST (Biomarkers, Endpoints and other Tools)資源，以理清生物標志物和終點的不確定性，這是一個“l(fā)iving document”，隨著標準和證據的變化而不斷更新，它澄清了重要的定義，并描述了術語之間的一些層次、聯系和依賴關系。

臨床試驗的實施

臨床試驗實施的組成部分包括方案的實施;患者篩選、招募、監(jiān)測和保留;確保遵守安全報告;持續(xù)審查和數據分析。制藥業(yè)和衛(wèi)生保健部門為臨床試驗投入了大量資源，但迫切需要做出改變，使這一過程更加無縫。此外，臨床試驗的進行速度太慢了，無法與各個領域的研究進展相匹配，因此，需要對每個流程基于科技逐步進行改造。此外，高影響力、高效的研究中心只是少數，大多數臨床試驗中心都面臨人員配備限制和其他障礙的挑戰(zhàn)，這也是臨床試驗實施面臨的一大現實問題。

這次COVID-19大流行的一個積極方面是，它迫使系統(tǒng)比以前更以患者為中心，從而更加重視臨床研究的主要主題—患者。這催生了去中心化試驗；數字、遠程和“虛擬”試驗；以及“家庭醫(yī)院”和在家監(jiān)測這些概念。采用基于AI的方法來增強患者體驗可以進一步改善患者的實際體驗評估，并確保對方案的依從性。雖然數字化、虛擬化和去中心化并不能徹底解決臨床研究危機，但它們可以提高效率，對下游可能產生巨大且長期的影響。

圖：在臨床研究產業(yè)中，患者是臨床試驗的中心

臨床試驗研究產業(yè)

臨床試驗研究產業(yè)的效率和協作是臨床試驗成功的主要因素。產業(yè)的主要組成是患者、學術中心、申辦方(大小制藥公司)、政府/合作團體申辦方、監(jiān)管機構、患者倡導組織和合同研究組織(CROs)，所有這些都需要以患者為中心進行臨床試驗。此外，整個系統(tǒng)需要進行數字化改革，注冊臨床試驗需要通過嚴格的電子數據采集和監(jiān)測進行日常管理。可以想象，將區(qū)塊鏈技術集成到臨床試驗管理系統(tǒng)可增加人們對臨床試驗過程的信任，并起到促進監(jiān)管的作用。

其次，臨床試驗組織者還應使患者更容易參與試驗，重大疾病的醫(yī)患治療決策應將臨床試驗方案也作為一種標準治療。這些臨床試驗應易于獲得，并應確保沒有患者被不必要地排除在外，這一點可以通過與研究中心無關的臨床試驗匹配和導航服務來實現。最后，臨床試驗培訓應成為醫(yī)學教育的一部分，以便為臨床研究提供經過培訓的不同研究人員和工作人員。

藥物開發(fā)時間表

從申請專利到FDA最終批準，候選藥物的臨床開發(fā)時間表是一場與時間的賽跑，藥物開發(fā)時間平均約為10年。雖然FDA設立了多個項目來縮短上市前流程的時間，包括加速批準、優(yōu)先審評認定、快速通道認定、突破性治療認定和孤兒藥認定，但是時間依然還是太長了，我們迫切需要解決所有疾病的這一問題，因為藥物開發(fā)速度對患者、醫(yī)生和藥物開發(fā)利益攸關方都至關重要。

圖：從現在到未來的藥物開發(fā)時間表

藥物開發(fā)、監(jiān)管和可遷移性分析全球化

迫切需要全球各監(jiān)管機構協調一致，以解決在獲得藥物方面的嚴重不平等問題。理想情況下，新療法的臨床試驗應在全球范圍內進行，以便患者可及和企業(yè)推廣。然而，現實情況是，不可能在每個國家進行包括RCT在內的臨床試驗，以產生針對該國人群的特定證據。利用可遷移性分析（transportability analysis）產生的證據正在獲得關注，指的是從一個國家的研究樣本得出推論可以推廣到另一個未開展研究國家的目標人群?？蛇w移性分析可能提供一些外部有效性的證據，并對當地監(jiān)管和衛(wèi)生技術評估產生影響。

臨床試驗的證據生成

罕見病的臨床研究

由于疾病的罕見性和不完整的自然史數據使得罕見病的臨床試驗頗具挑戰(zhàn)。然而，分子生物學的快速進展以及孤兒藥法案的頒布推動了這一領域的進展。使用加速審批程序等項目的監(jiān)管靈活性越來越大，在某些情況下，試驗允許使用基于真實世界數據（RWD）的外部對照組（external control arms）。例如，FDA加速批準alpelisib用于2歲及以上患有PIK3CA相關過度生長譜系且需要全身治療的成人和兒童患者，就是基于單臂EPIK-P1研究的RWD評估療效。

此外。在個體化基因組時代，單病例隨機對照試驗(N-of-1 trial)正成為研究潛在致命罕見疾病的工具。還有，特定患者的醫(yī)學模擬“digital twins”概念也是一個新興的研究領域，它有可能結合多項數據如機制數據、病史，以及AI的效能，并且可能在未來強化N-of-1 trial，從而進一步實現醫(yī)療個性化

RWD和真實世界證據（RWE）

RWD是指從患者的常規(guī)標準治療中產生的數據，而RWE是指從RWD中產生的關于產品潛在用途的證據。RWE由試驗設計或分析產生，不限于隨機試驗，而是來自實效性試驗以及前瞻性和/或回顧性觀察性研究。

對所有臨床試驗研究的主要批評之一是，臨床試驗不能代表“真實世界”的人群。臨床試驗的限制性標準和為回答特定問題而進行的有限分析可能不適用于真實世界的患者。傳統(tǒng)試驗的設計是基于一種誤解，即監(jiān)管機構可能無法接受來自RWD的更現代、更多樣化的證據，但現在情況已不再是這樣。監(jiān)管機構通過《21世紀治愈法案》為所有利益相關方提供了RWD和RWE相關的指導和全面的框架。此外，FDA使用RWD和RWE進行上市后安全性監(jiān)測，保險機構也已經開始使用這些數據進行保險覆蓋范圍的決策。

來自合成對照組（synthetic control arm）或外部對照組的證據

罕見疾病基因組學的進步和罕見癌基因驅動的癌癥的發(fā)現使得產生了特定的靶向療法，而在RCT中對這些療法進行評估可能不可行，也不符合倫理，并且可能推遲患者獲得有希望或挽救生命的療法。在這種情況下，合成對照組可以作為“模擬”RCT對照組的選擇。合成對照組與研究無關，大多來自RWD，也可由既往臨床試驗(單一或合并試驗)數據生成。這是一個為創(chuàng)新做好準備的新興領域，因為我們可以從多個來源獲得大量的數據。

使用合成對照組可以加速藥物開發(fā)，最初對它們的懷疑主要源于缺乏監(jiān)管機構的優(yōu)先考慮和指導。隨著合成對照組逐漸被用于超罕見疾病的藥物審批，這些擔憂正在消除。盡管取得了些進展，外部對照組仍然是一個新概念，它們主要用于調查疾病的自然史，通常未被作為主要證據或列入產品標簽。然而，在未來，我們可以設想這樣的療效比較分析和對照組作為支持藥物批準的主要證據。可能的挑戰(zhàn)主要來自數據質量和數據缺失，以及不確定外部對照數據是否適用。然而，其中一些問題可以通過定量偏倚分析和其他方法來緩解。

兒科臨床試驗

兒科治療新藥開發(fā)方面的創(chuàng)新常常是滯后的，許多罕見病主要發(fā)生于兒科人群，針對這一人群的藥物開發(fā)在實施、倫理、統(tǒng)計學和方法學方面一直具有挑戰(zhàn)性。對基礎生物學、疾病本身以及藥物的急性和長期安全性的理解有限加劇了這一問題。此外，在臨床試驗不可行的情況下，藥物在極年幼兒童、嬰兒和新生兒中有相當多的超說明書使用，因此，迫切需要通過創(chuàng)新的方法產生高級別證據。2002年《兒童最佳藥物法案》和2012年根據《FDA安全與創(chuàng)新法案》永久生效的《兒科研究公平法案》等項目激勵兒科治療的發(fā)展。創(chuàng)新的試驗設計、RWD和利用來自其他資源的數據可能有助于兒科治療的風險-獲益評估和藥物批準。

重新設想臨床試驗的未來

AI有潛力增強從藥物設計到整個藥物開發(fā)周期的所有階段。但目前，大多數AI研究關注的是“臨床醫(yī)療服務”應用，而不是“臨床試驗研究”。AI與臨床試驗研究的整合比預期的要慢，主要是由于人工智能與人類智能之間感知的差距。使用AI的下一代臨床試驗應考慮AI+人類，而不是AI vs人類的場景。

目前的循證醫(yī)學金字塔只是冰山一角，僅能提供治療普通患者的淺層證據。因此，需要對所有可用數據進行深度綜合和融合，才能實現下一代“深度”循證醫(yī)學。未來20年的主要挑戰(zhàn)將是通過提取、整理和挖掘大型自然史數據集、基因組學和所有其他組學分析、所有已發(fā)表的臨床研究、RWD、無處不在的智能設備數據以及醫(yī)療物聯網(IoMT)收集的數據來挖掘多維證據生成的潛力，為深度醫(yī)學提供下一代證據。

圖：循證深層醫(yī)學冰山

藥物開發(fā)伙伴關系

目前，制藥行業(yè)是藥物開發(fā)的主要驅動力，他們的支出遠遠超過了任何國家機構的投資。在這個國家機構資金減少的時代，藥物開發(fā)需要更多的伙伴關系。許多學術機構正在與制藥行業(yè)建立風險分擔戰(zhàn)略聯盟，在臨床前和臨床開發(fā)階段進行合作。這種成功的創(chuàng)新伙伴關系模式在囊性纖維化、多發(fā)性骨髓瘤、1型糖尿病和其他罕見疾病中開創(chuàng)了先例。這些合作有效地促進了藥物開發(fā)各個階段的創(chuàng)新，并為維持和促進更多此類項目提供了令人信服的理由。

社交媒體和在線社區(qū)研究

社交媒體(Twitter、Facebook等)可以影響臨床試驗中的患者數量。它們可以極大地影響和解決以往的臨床試驗挑戰(zhàn)，包括患者和醫(yī)生對現有試驗缺乏認識，以及缺乏社區(qū)參與?；加薪^癥的人經常自己嘗試藥物，而在線患者社區(qū)可以提供共享和監(jiān)測藥物使用的環(huán)境。這使得我們可以圍繞基于互聯網的定量結局數據規(guī)劃觀察性研究。增加患者和患者倡導團體的參與，有助于對患者進行教育和推廣，促進與患者合作的研究，并允許在臨床研究設計中納入患者的觀點，最終產生的研究是由所研究疾病的真實患者的需求驅動的。此外，社交媒體打破了研究者和臨床醫(yī)師之間的隔閡，創(chuàng)造了影響醫(yī)學所有領域的巨大潛力。

總結

未來臨床試驗的成功需要從根本上轉變試驗的設計、實施、監(jiān)測、調整、報告和監(jiān)管方式，以產生最佳證據。臨床研究當下的模式是不可持續(xù)的，我們需要預防性、個性化、務實和有患者參與的醫(yī)療，并且需要通過可持續(xù)增長來實現范式轉變。方法學的進步和未來基于人工智能的所有數據分析將為實現個性化醫(yī)療的目標提供深入的證據，也就是要在正確的時間為正確的患者提供正確的治療。

參考資料：

[1]Subbiah V. The next generation of evidence-based medicine. Nat Med. 2023;29(1):49-58. doi:10.1038/s41591-022-02160-z

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