首頁資訊既促進健康、又能延長壽命，林圣彩院士開發(fā)模擬饑餓/禁食的新型AMPK抑制劑

既促進健康、又能延長壽命，林圣彩院士開發(fā)模擬饑餓/禁食的新型AMPK抑制劑

來源：泰然健康網(wǎng) 時間：2024年12月02日 22:45

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

AMPK是代謝穩(wěn)態(tài)的關鍵調(diào)控者，它在營養(yǎng)和能量短缺時會被激活，并通過抑制能量消耗、提高葡萄糖和脂質(zhì)代謝來恢復能量平衡。根據(jù)細胞葡萄糖水平和能量狀態(tài)，AMPK以分級的時空方式被調(diào)節(jié)。在葡萄糖和果糖1,6-二磷酸（FBP）水平下降，而細胞能量受到限制之前，溶酶體中的AMPK被激活，饑餓和熱量限制（間歇性禁食、辟谷）都可以激活溶酶體中的AMPK。一旦細胞能量水平較低，溶酶體和細胞質(zhì)中的AMPK都會被激活。而在極端饑餓和缺血等嚴重應激條件下，線粒體中的AMPK也會被激活。

激活后的AMPK通過直接磷酸化多個靶點，抑制合成代謝，刺激分解代謝，從而最大限度地減少ATP消耗，刺激ATP產(chǎn)生，以維持能量代謝穩(wěn)態(tài)。此外，AMPK的激活能夠通過抑制TORC1復合體促進自噬、激活長壽蛋白Sirtuins、提高細胞NAD+水平，而這些都與促進長壽有關。這些都說明了AMPK是治療糖尿、脂肪肝等代謝性疾病，以及延長壽命的有潛力的靶點。

然而，許多藥企付出了巨大的努力，直接靶向AMPK的藥理學激動劑往往會導致不良后果，這可能是因為不加選擇地激活所有的AMPK是有害的。例如默克公司開發(fā)的AMPK抑制劑MK-8722能夠強烈激活骨骼肌中的AMPK，顯著改善葡萄糖穩(wěn)態(tài)，但卻會引起心肌肥厚的副作用。線粒體抑制劑可以通過提高細胞AMP水平來激活AMPK，但抑制線粒體對生物體是有害的，特別是長時間抑制。二甲雙胍是治療2型糖尿病的一線藥物，我們已知二甲雙胍可以激活AMPK，但只能靶向肝、腎和腸道，而無法靶向骨骼肌，骨骼肌對體重貢獻很大，是降血糖的重要組織，這也限制了二甲雙胍降血糖的效果。

2022年10月10日，廈門大學生命科學學院林圣彩院士、鄧賢明教授團隊合作，在Nature Metabolism期刊發(fā)表了題為：The aldolase inhibitor aldometanib mimics glucose starvation to activate lysosomal AMPK的研究論文。

該研究開發(fā)了一種新型的AMPK激活劑——Aldometanib（辟谷精），通過阻斷醛縮酶（Aldolase）與果糖-1,6-二磷酸（FBP）的結(jié)合，模擬饑餓和熱量限制（間歇性禁食、辟谷）的效果，特異性激活溶酶體AMPK。

小鼠模型研究顯示，Aldometanib（辟谷精）不僅能夠促進代謝健康、減輕肥胖和脂肪肝，還能延長壽命和健康壽命，延緩衰老。

AMPK的活性與葡萄糖的細胞利用率呈負相關。當細胞內(nèi)葡萄糖水平較低時，糖酵解酶醛縮酶（Aldolase）不與果糖-1,6-二磷酸（FBP）結(jié)合，而是發(fā)出信號激活溶酶體中的AMPK。

因此，如果通過抑制劑來阻斷醛縮酶（Aldolase）與果糖-1,6-二磷酸（FBP）的結(jié)合，模擬饑餓和熱量限制（間歇性禁食、辟谷）的效果，就可以特異性激活溶酶體AMPK，從而有益于機體代謝健康。

在這項研究中，林圣彩團隊和鄧賢明團隊合作，篩選出了一種醛縮酶（Aldolase）小分子抑制劑——Aldometanib，它能夠阻斷醛縮酶與FBP結(jié)合，激活溶酶體AMPK，從而模擬葡萄糖饑餓的細胞狀態(tài)。

Aldometanib的分子結(jié)構

研究團隊在動物模型中驗證了Aldometanib的效果，他們發(fā)現(xiàn)，Aldometanib可在雄性小鼠中誘導獨立于胰島素途徑的降血糖作用，而不會引起低血糖。此外，Aldometanib還能減輕肥胖雄性小鼠的脂肪肝和非酒精性脂肪肝。

研究團隊還發(fā)現(xiàn)，長期服用Aldometanib延長了秀麗隱桿線蟲和小鼠的壽命，而且沒有觀察到其他像其他AMPK激活劑帶來的心肌肥大的副作用。

Aldometanib延長了小鼠壽命

該研究還發(fā)現(xiàn)，長期服用Aldometanib能夠提高小鼠的跑步距離、增加肌肉細胞NAD+水平，增加小鼠握力，這表明，Aldometanib發(fā)揮了抗衰老作用，不僅延長了小鼠的壽命，還通過增加小鼠的運動能力、肌肉力量來延長了小鼠的健康壽命。

Aldometanib能夠提高小鼠的跑步距離、增加肌肉細胞NAD+水平，增加小鼠握力

總的來說，該研究開發(fā)的AMPK激活劑Aldometanib（辟谷精），能夠通過模擬饑餓和熱量限制（間歇性禁食、辟谷）狀態(tài)來激活AMPK，而且這一激活方式是通過作用于醛縮酶（Aldolase）來實現(xiàn)的對AMPK的間接激活，避免了全面激活AMPK帶來的潛在副作用。研究團隊在小鼠模型上證明了Aldometanib（辟谷精）能夠發(fā)揮降低血糖、治療脂肪肝等代謝疾病，以及延長壽命、減緩衰老等作用。