李運(yùn)1,2 王海云2

1天津醫(yī)科大學(xué)三中心臨床學(xué)院 300170；2天津市第三中心醫(yī)院麻醉科，南開(kāi)大學(xué)附屬第三中心醫(yī)院，天津醫(yī)科大學(xué)三中心臨床學(xué)院，天津市重癥疾病體外生命支持重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津市人工細(xì)胞工程技術(shù)研究中心，天津市肝膽疾病研究所 300170

國(guó)際麻醉學(xué)與復(fù)蘇雜志,2021,42(10):1081-1084.

DOI：10.3760/cma.j.cn321761-20210404-00397

REVIEW ARTICLES

【綜述】

目前，睡眠和認(rèn)知功能障礙依然是住院患者面臨的重要挑戰(zhàn) ，發(fā)生率可達(dá)50%，嚴(yán)重影響患者快速康復(fù)，損傷效應(yīng)甚至延至出院 。特別是對(duì)于老年患者而言，睡眠模式和認(rèn)知功能在圍手術(shù)期變化劇烈，影響尤甚。手術(shù)創(chuàng)傷、麻醉刺激依然是圍手術(shù)期干擾睡眠與認(rèn)知功能的重要因素 ，但是整體生物?心理?社會(huì)因素的作用卻未被重視。

基于圍手術(shù)期睡眠與認(rèn)知保護(hù)需求，豐富環(huán)境（enriched environment, EE）作為多模式生物?心理?社會(huì)護(hù)理的重要補(bǔ)充方案，可能成為腦保護(hù)非藥物干預(yù)的潛在研究方向 。EE通過(guò)環(huán)境刺激作用于大腦的不同方面，為探究睡眠與認(rèn)知調(diào)控過(guò)程中大腦結(jié)構(gòu)和功能變化提供了可能。本文圍繞EE在圍手術(shù)期睡眠與認(rèn)知保護(hù)中的理論基礎(chǔ)、臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述和展望。

1 EE刺激理論

1947年，Hebb首次提出EE這一概念。并在1978年首次定義為：復(fù)雜的無(wú)生命物與社會(huì)刺激的復(fù)合體。即增大的飼養(yǎng)空間、增加的群體數(shù)量及豐富的內(nèi)置物體組成的環(huán)境條件，這不僅提供了多感官接觸和認(rèn)知刺激，而且增強(qiáng)了自發(fā)性運(yùn)動(dòng)和相互性社交行為 。盡管對(duì)EE的具體設(shè)置尚未統(tǒng)一，但總的原則是要增加自發(fā)性運(yùn)動(dòng)、社會(huì)性刺激及相互交往的機(jī)會(huì)。EE就是讓實(shí)驗(yàn)動(dòng)物更多地暴露于有軀體和（或）社會(huì)刺激的特殊環(huán)境中，自愿進(jìn)行運(yùn)動(dòng)、探索和社交活動(dòng)，從而重塑學(xué)習(xí)和記憶功能 。EE已被廣泛用于整體環(huán)境刺激對(duì)大腦可塑性的研究中。

EE刺激體系由社會(huì)性刺激和非社會(huì)性刺激兩部分組成。社會(huì)性刺激可概括為允許實(shí)驗(yàn)動(dòng)物更好地相互交往，即對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物給予群養(yǎng)，構(gòu)建和諧穩(wěn)定的群體，盡可能減少個(gè)體間的攻擊行為，也包括與周?chē)矬w或其他動(dòng)物在聽(tīng)覺(jué)、視覺(jué)和嗅覺(jué)等方面的交流；非社會(huì)性刺激即為豐富的軀體性刺激，在飼養(yǎng)環(huán)境中設(shè)置豐富的裝置，以激發(fā)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物更多的自由活動(dòng)和探索行為，這是EE的重要組成部分 。盡管EE刺激理論是基于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和臨床前研究發(fā)展而來(lái)，但已擴(kuò)展到快速康復(fù)外科管理中，并被證實(shí)具有潛在的協(xié)同作用 。通過(guò)感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)、社交和認(rèn)知方式的結(jié)合，EE是一種易于實(shí)施的以患者為中心的多模式心理社會(huì)體系。由此可見(jiàn)，基于EE刺激理論的干預(yù)措施充分體現(xiàn)了生物?心理?社會(huì)醫(yī)學(xué)模式。

2 睡眠與認(rèn)知功能

睡眠與認(rèn)知障礙是圍手術(shù)期腦保護(hù)策略面臨的一個(gè)重要挑戰(zhàn)。越來(lái)越多的證據(jù)表明，睡眠?覺(jué)醒周期是由大腦區(qū)域和神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)之間復(fù)雜相互作用調(diào)節(jié)的，其中許多與記憶和認(rèn)知功能有關(guān) 。正常的睡眠?覺(jué)醒周期是由腦干、下丘腦、基底前腦和丘腦調(diào)控，并作用于大腦皮質(zhì)，這些腦區(qū)對(duì)于認(rèn)知功能狀態(tài)也非常重要，并且釋放有利于調(diào)節(jié)睡眠?覺(jué)醒周期的興奮性以及異質(zhì)性神經(jīng)遞質(zhì)，其中包括γ?氨基丁酸、乙酰膽堿、去甲腎上腺素等 ，這些神經(jīng)遞質(zhì)大多也涉及認(rèn)知功能調(diào)節(jié)。

在圍手術(shù)期，睡眠問(wèn)題尤為突出，經(jīng)常發(fā)生總睡眠時(shí)間和質(zhì)量下降，碎片化睡眠增加，入睡困難，快速眼動(dòng)睡眠和慢波睡眠減少 。盡管這些改變大部分是短暫、可逆的，但個(gè)別變化可能參與潛在的神經(jīng)認(rèn)知損害過(guò)程。睡眠障礙可能會(huì)誘發(fā)炎性反應(yīng)、產(chǎn)生神經(jīng)毒性物質(zhì)、改變重要神經(jīng)遞質(zhì)等，從而造成海馬突觸可塑性損傷 ，而海馬是學(xué)習(xí)與記憶相關(guān)的關(guān)鍵區(qū)域，這直接決定認(rèn)知功能狀態(tài) 。這些生物學(xué)機(jī)制為干預(yù)睡眠與認(rèn)知障礙提供了基礎(chǔ)。

3 EE對(duì)睡眠與認(rèn)知功能的作用機(jī)制

EE是一個(gè)可以探究生物?心理?社會(huì)因素與大腦相互作用的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｊ?，如何在睡眠與認(rèn)知障礙中改變大腦的結(jié)構(gòu)和功能是其能否發(fā)揮改善作用的解剖學(xué)基礎(chǔ)，而EE對(duì)成年人海馬突觸可塑性的調(diào)節(jié)就是這種復(fù)雜相互作用的客觀表現(xiàn) 。此外，突觸傳遞的分子機(jī)制與認(rèn)知功能的發(fā)揮密切相關(guān)，是EE在病理生理?xiàng)l件下改善大腦睡眠與認(rèn)知分子水平的潛在靶點(diǎn)。

EE改善睡眠與認(rèn)知水平以腦結(jié)構(gòu)和生化的改變?yōu)榛A(chǔ)。EE可明顯改變實(shí)驗(yàn)動(dòng)物大腦結(jié)構(gòu)：大腦的總體積和重量增加，其中皮質(zhì)層和神經(jīng)細(xì)胞胞體也相應(yīng)增大 ；EE可調(diào)控神經(jīng)內(nèi)分泌活動(dòng)，豐富的軀體運(yùn)動(dòng)可激活乙酰膽堿能神經(jīng)元，促進(jìn)單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)釋放，而乙酰膽堿有助于維持正常睡眠模式并涉及記憶鞏固過(guò)程，當(dāng)其濃度降低時(shí)可以損傷基底前腦膽堿能神經(jīng)元，這一過(guò)程常發(fā)生在衰老及阿爾茨海默病期間，可能通過(guò)干擾睡眠與記憶進(jìn)程而導(dǎo)致認(rèn)知功能降低 。此外，EE促進(jìn)神經(jīng)再生，包括成年大鼠神經(jīng)可塑性 ，是EE臨床轉(zhuǎn)化的重要理論基礎(chǔ)，并在腦損傷康復(fù)、神經(jīng)退行性疾病干預(yù)中發(fā)揮積極作用 。令人感興趣的是，EE可刺激成年人神經(jīng)軸突分化增生，使其分支的數(shù)量增加，特別是海馬CA1區(qū)突觸形態(tài)變化明顯，EE刺激下突觸可塑性增強(qiáng)，使得樹(shù)突棘的密度明顯增高，而且EE干預(yù)能同時(shí)促進(jìn)海馬神經(jīng)元再生，調(diào)節(jié)膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量和活性，即使是在老年實(shí)驗(yàn)大鼠中，EE也可顯著增加海馬神經(jīng)元的神經(jīng)再生 。在突觸可塑性電生理模型中，EE可增加海馬CA1區(qū)神經(jīng)元的興奮性突觸后電位和群簇放電的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng) 。EE的認(rèn)知保護(hù)效應(yīng)主要集中于海馬體上，海馬體是學(xué)習(xí)和記憶的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)。而EE調(diào)控成年人神經(jīng)發(fā)生有助于重新認(rèn)識(shí)EE對(duì)海馬體功能的重要貢獻(xiàn)。整合當(dāng)前最新的海馬神經(jīng)元對(duì)睡眠與認(rèn)知功能的貢獻(xiàn)，EE強(qiáng)烈刺激海馬神經(jīng)發(fā)生，這可能為基于EE刺激理論轉(zhuǎn)化而來(lái)的生活和活動(dòng)方式用來(lái)改善圍手術(shù)期睡眠與認(rèn)知障礙提供了理論支持。

4 EE改善圍手術(shù)期睡眠與認(rèn)知功能的效果

在治療睡眠與認(rèn)知功能障礙中，非藥物干預(yù)的潛力巨大，值得深入探究。EE在改善睡眠問(wèn)題和術(shù)后認(rèn)知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction, POCD）中的顯著效果充滿吸引力。圍手術(shù)期睡眠結(jié)構(gòu)和睡眠?覺(jué)醒周期會(huì)有很大的不同，這實(shí)際上也反映了認(rèn)知活動(dòng)程度，特別是在支持睡眠與認(rèn)知關(guān)系的框架下 。

隨著年齡的增長(zhǎng)，健康的睡眠模式會(huì)發(fā)生明顯的變化，在這方面人類(lèi)和實(shí)驗(yàn)大鼠具有高度相似性。EE作為一種基于環(huán)境復(fù)雜性而起效的社會(huì)?心理模式，促使實(shí)驗(yàn)動(dòng)物獲得更多的睡眠收益，包括睡眠時(shí)間和質(zhì)量，并可提高衰老神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)睡眠變化的適應(yīng)能力。根據(jù)睡眠與認(rèn)知的相關(guān)研究，快速眼動(dòng)睡眠在長(zhǎng)期記憶的維持和穩(wěn)定中起重要作用，這一過(guò)程可能受到住房環(huán)境的影響。為此，Gutwein和Fishbein 設(shè)計(jì)了一個(gè)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：先將小鼠分別飼養(yǎng)在EE、標(biāo)準(zhǔn)和貧困環(huán)境中30 d，在訓(xùn)練后28 d評(píng)估睡眠?覺(jué)醒周期，結(jié)果顯示EE能顯著、有選擇性地增加快速眼動(dòng)睡眠，并增強(qiáng)辨別任務(wù)的記憶力，而貧困環(huán)境的小鼠表現(xiàn)最差。但在創(chuàng)傷性腦損傷睡眠障礙模型小鼠中，EE的快速眼動(dòng)睡眠增強(qiáng)作用表現(xiàn)不明顯，而假腦損傷小鼠表現(xiàn)出明顯增強(qiáng)的快速眼動(dòng)睡眠和促進(jìn)黑色素聚集激素的表達(dá)。但該研究的睡眠障礙是器質(zhì)性的，可能破壞了控制睡眠?覺(jué)醒周期的關(guān)鍵腦區(qū)，這直接決定睡眠和覺(jué)醒狀態(tài)。由此可見(jiàn)，腦的正常解剖結(jié)構(gòu)是EE改善睡眠的基礎(chǔ)。但是EE已被證明能顯著改善腦損傷后功能恢復(fù)，包括認(rèn)知功能，甚至術(shù)后短期暴露于EE也可獲得長(zhǎng)期認(rèn)知收益 。最為重要的是，手術(shù)和麻醉等因素對(duì)大腦結(jié)構(gòu)和功能的影響往往達(dá)不到創(chuàng)傷性腦損傷的程度，這也為EE擴(kuò)展到圍手術(shù)期非腦損傷患者的睡眠與認(rèn)知保護(hù)提供了前提。Gao等 的研究也支持這一推論，其成功建立了手術(shù)相關(guān)睡眠剝奪模型，EE作為干預(yù)因素明顯促進(jìn)成年大鼠行為學(xué)表現(xiàn)，包括記憶功能、情緒反應(yīng)等，并從大腦生化水平［如海馬區(qū)重要神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子、神經(jīng)生長(zhǎng)因子、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素?3和膠原細(xì)胞源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子）的變化］探究了EE的睡眠與認(rèn)知保護(hù)作用，結(jié)果證實(shí)短期EE可顯著改善術(shù)后睡眠剝奪大鼠的記憶障礙。

EE除了具有改善睡眠的作用外，其最核心的功能是神經(jīng)發(fā)生 。而神經(jīng)發(fā)生有助于改善認(rèn)知功能，這也為防治POCD提供了重要依據(jù)。Fan等 研究顯示，頸部手術(shù)創(chuàng)傷可減少8周齡C57BL/6J小鼠海馬腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子表達(dá)和神經(jīng)發(fā)生，Barnes迷宮中的學(xué)習(xí)記憶功能受損，而EE通過(guò)保持腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子的表達(dá)進(jìn)而逆轉(zhuǎn)手術(shù)誘導(dǎo)的這些效應(yīng)，這直接提供了EE減輕POCD的神經(jīng)學(xué)證據(jù)。而Lajud等 研究表明，在大鼠腦創(chuàng)傷后，延遲和短暫的EE促進(jìn)了運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知恢復(fù)，但這個(gè)結(jié)果并不取決于海馬神經(jīng)發(fā)生的增加。盡管EE可以在不同模型中產(chǎn)生認(rèn)知保護(hù)作用，但作用機(jī)制卻有所不同，值得深入研究，以便實(shí)現(xiàn)圍手術(shù)期的個(gè)體化管理?；赑OCD防治的迫切需求，Kawano等 在大鼠腹部手術(shù)模型中評(píng)估了術(shù)前EE對(duì)神經(jīng)炎癥和伴隨的POCD發(fā)展的影響，結(jié)果強(qiáng)而有力地支持EE可顯著降低老年大鼠海馬區(qū)促炎細(xì)胞因子水平，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的促炎作用，進(jìn)而阻止POCD。令人欣慰的是，EE已在加速康復(fù)外科管理中進(jìn)行了有益的嘗試，作為多模式生物?心理?社會(huì)醫(yī)學(xué)的組成部分，將音樂(lè)、虛擬現(xiàn)實(shí)、教育信息、移動(dòng)應(yīng)用程序或自然元素引入醫(yī)療環(huán)境，顯著減輕術(shù)后疼痛，明顯改善手術(shù)體驗(yàn) ，而術(shù)后疼痛與睡眠障礙和POCD密切相關(guān)，這為EE引入圍手術(shù)期睡眠與認(rèn)知功能保護(hù)策略提供了有力借鑒。

5 前景與展望

EE對(duì)大腦影響的機(jī)制研究已經(jīng)取得了相當(dāng)大的進(jìn)展，但在圍手術(shù)期睡眠與認(rèn)知保護(hù)策略中的作用有待加強(qiáng)。總的來(lái)說(shuō)，EE誘導(dǎo)的神經(jīng)可塑性是大腦功能發(fā)展和恢復(fù)的獨(dú)特機(jī)制，它為圍手術(shù)期睡眠與認(rèn)知保護(hù)開(kāi)辟了新的視角。與傳統(tǒng)的干預(yù)方式相比，EE是自愿、無(wú)創(chuàng)、非藥物的，而且更具經(jīng)濟(jì)性。在圍手術(shù)期工作流程中整合EE的實(shí)用策略，通過(guò)感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)、社交和認(rèn)知方式而結(jié)合的EE是一種易于實(shí)施的以患者為中心的方法，可以改善手術(shù)患者的睡眠和認(rèn)知，創(chuàng)造一個(gè)更像家庭的康復(fù)環(huán)境，提高恢復(fù)質(zhì)量。

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