糖尿病影響著全球超5億人的生命健康。其中，超過(guò)20%的糖尿病患者需要外源性胰島素治療。然而，現(xiàn)有的胰島素制劑通常經(jīng)皮下注射給藥，吸收后進(jìn)入外周血液循環(huán)。胰島素的治療指數(shù)窄，導(dǎo)致胰島素給藥后患者低血糖頻發(fā)，嚴(yán)重時(shí)會(huì)危及生命。而健康胰腺中的β細(xì)胞能感應(yīng)血糖水平，精準(zhǔn)智能調(diào)控胰島素分泌。其分泌的胰島素先經(jīng)肝門靜脈進(jìn)入肝臟，發(fā)揮核心降糖作用，隨后分布至外周，使得人體能夠高效安全地控制血糖水平。因此，模擬人體胰島素分泌機(jī)制，改變胰島素給藥方式，優(yōu)化其外周起效的特點(diǎn)，對(duì)于胰島素治療具有重要意義。

近日，浙江大學(xué)藥學(xué)院/金華研究院/先進(jìn)藥物遞釋系統(tǒng)全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/基礎(chǔ)交叉研究院交叉原創(chuàng)板塊顧臻教授和王金強(qiáng)研究員團(tuán)隊(duì)研發(fā)出一種可口服的糖響應(yīng)胰島素制劑，可在胃腸道中保護(hù)負(fù)載的胰島素，減少其突釋及降解，增強(qiáng)吸收，并在肝臟形成血糖響應(yīng)的胰島素儲(chǔ)庫(kù)，智能調(diào)控胰島素的釋放 （圖1）。在1型糖尿病小鼠和豬模型中，該制劑均可實(shí)現(xiàn)一天的血糖控制效果，且無(wú)低血糖癥狀發(fā)生。相關(guān)研究近日發(fā)表于學(xué)術(shù)期刊《自然·納米技術(shù)》，第一作者是浙江大學(xué)藥學(xué)院博士研究生季康凡，基礎(chǔ)交叉研究院為通訊作者單位之一。

圖1：糖響應(yīng)性胰島素膠束制劑的形成及糖響應(yīng)釋放胰島素示意圖

該研究中，團(tuán)隊(duì)合成了一種兩親性聚合物（命名為PPF），其親水端為兩性離子型聚甜菜堿，疏水端為4-羧基-3-氟苯硼酸（FPBA）修飾的聚2-氨基乙基甲基丙烯酸酯。膠束制劑由PPF與胰島素-鋅離子六聚體自組裝形成。其獨(dú)特的蠕蟲(chóng)狀結(jié)構(gòu)、較小的粒徑以及兩性離子表面，促進(jìn)胰島素在腸道內(nèi)高效吸收，并在肝臟形成糖響應(yīng)的胰島素儲(chǔ)庫(kù)。

在正常血糖條件下，制劑中的胰島素緩慢釋放，有效維持基礎(chǔ)血糖的穩(wěn)定。而在高血糖狀態(tài)下，葡萄糖會(huì)與FPBA結(jié)合形成苯硼酸酯鍵，降低聚合物疏水端的正電荷密度及疏水性，刺激胰島素快速釋放。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在向小鼠灌胃熒光標(biāo)記的膠束后，可于小鼠腹部及肝臟區(qū)域清晰觀察到熒光分布。該制劑首先將胰島素釋放至肝臟組織，形成從肝臟到外周組織逐漸降低的濃度梯度，因此可顯著減少低血糖事件的發(fā)生。

在糖尿病小鼠的葡萄糖耐量實(shí)驗(yàn)中，葡萄糖注射導(dǎo)致口服制劑組小鼠血糖升高，并使得小鼠血漿胰島素濃度增加至初始值的2.6倍（圖2a，b）。健康小鼠和糖尿病小鼠的血糖鉗夾實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明顯示，口服制劑組的輸糖速率分別是對(duì)應(yīng)甘精胰島素組速率的6%和60%（圖2c）。這10倍的輸糖速率提示，口服制劑組小鼠具有比甘精胰島素組小鼠更高的血糖水平依賴性血糖清除能力。

圖2：a, b，糖尿病小鼠在葡萄糖耐量實(shí)驗(yàn)中的血糖變化和血漿胰島素水平變化情況。c，小鼠血糖鉗夾實(shí)驗(yàn)中，不同給藥組別所需的葡萄糖輸注速率。

在自發(fā)1型糖尿病小鼠模型中，連續(xù)七日口服該劑型，可以有效控制小鼠血糖 (圖3a)。在化學(xué)誘導(dǎo)的1型糖尿病小豬模型中，每日一次飼喂膠束膠囊，同樣能夠有效控制空腹血糖長(zhǎng)達(dá)一天（圖3b）。其中，口服膠束膠囊能夠維持正常血糖狀態(tài)達(dá)10小時(shí)，且在此過(guò)程中未觀察到低血糖情況 （圖3c）。與之對(duì)比，皮下注射的甘精胰島素則會(huì)導(dǎo)致治療小鼠出現(xiàn)約3.2小時(shí)的低血糖 （小于50 mg/dL）。值得注意的是，該文章所報(bào)道的口服制劑在小鼠體內(nèi)未導(dǎo)致明顯的毒性作用和促炎作用，因此具有較高的生物相容性。

圖3：a，糖尿病小鼠在連續(xù)給予口服制劑后的血糖水平變化（藍(lán)色箭頭表示食物供給，紅色箭頭表示口服糖響應(yīng)制劑灌胃，黑色箭頭表示PBS灌胃）。b，糖尿病小豬口服制劑膠囊后的血糖水平變化。c，糖尿病小豬在治療后，低血糖、正常血糖和高血糖狀態(tài)的持續(xù)時(shí)間。

這一血糖響應(yīng)性胰島素口服制劑可顯著提升胰島素給藥的便捷性、有效性和安全性，為口服胰島素制劑的臨床轉(zhuǎn)化提供了創(chuàng)新策略與理論支撐。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41565-024-01764-5

來(lái)源：浙江大學(xué)藥學(xué)院公眾號(hào)

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標(biāo)簽：“{控制血糖}”

網(wǎng)址: 顧臻團(tuán)隊(duì)創(chuàng)制血糖響應(yīng)性胰島素口服制劑 http://m.u1s5d6.cn/newsview1532375.html