浙江大學(xué)藥學(xué)院、金華研究院和先進(jìn)藥物遞釋系統(tǒng)全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室顧臻教授、王金強(qiáng)研究員團(tuán)隊(duì)（博士研究生季康凡為第一作者）在 Nature Nanotechnology 期刊發(fā)表了題為：An orally administered glucose-responsive polymeric complex for high-efficiency and safe delivery of insulin in mice and pigs 的研究論文。

該研究開(kāi)發(fā)出一種可口服糖響應(yīng)膠束制劑，可經(jīng)胃腸道遞送胰島素至體內(nèi)。膠束可在胃腸道中保護(hù)負(fù)載的胰島素，減少其突釋及降解，增強(qiáng)胰島素的胃腸道吸收率，并在肝臟形成血糖響應(yīng)的胰島素儲(chǔ)庫(kù)；儲(chǔ)庫(kù)可依據(jù)血糖高低實(shí)時(shí)調(diào)整胰島素速率，將適量胰島素釋放至肝臟，再進(jìn)入外周循環(huán)。在1型糖尿病的小鼠和豬模型中，該制劑可以實(shí)現(xiàn)一天的血糖控制效果，且無(wú)低血糖發(fā)生的癥狀。

人體胰臟中胰島的β細(xì)胞能實(shí)時(shí)感知血糖變化，并依據(jù)血糖水平動(dòng)態(tài)調(diào)控胰島素分泌速率。分泌的胰島素由肝門靜脈進(jìn)入肝臟，結(jié)合肝臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞的胰島素受體，發(fā)揮降糖作用；未與之結(jié)合的胰島素進(jìn)入體循環(huán)，達(dá)到肌肉和脂肪組織，發(fā)揮外周降糖作用。這一由肝臟到外周組織逐漸降低的胰島素濃度梯度，保障了肝臟器官在降糖中的核心作用，使得人體能夠高效安全地控制血糖水平。

通常而言，口服藥物具有肝臟首過(guò)效應(yīng)，經(jīng)過(guò)肝門靜脈進(jìn)入肝臟后再進(jìn)行分布，因此口服胰島素制劑可以模擬內(nèi)源性胰島素的分布過(guò)程，將胰島素首先遞送至肝臟，隨后再進(jìn)入外周組織。此外，進(jìn)一步構(gòu)建口服型葡萄糖響應(yīng)性胰島素，模擬β細(xì)胞的胰島素動(dòng)態(tài)智能分泌模式，可增強(qiáng)胰島素治療的安全性和有效性。然而，胃腸道的極端酸性環(huán)境、酶的降解作用、以及粘液和腸上皮細(xì)胞所構(gòu)成的屏障，均是實(shí)現(xiàn)糖響應(yīng)胰島素制劑高效口服的重要障礙。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)合成了一種兩親性的兩嵌段聚合物（命名為PPF），其親水端為兩性離子型聚甜菜堿，疏水端為4-羧基-3-氟苯硼酸（FPBA）修飾的聚2-氨基乙基甲基丙烯酸酯。膠束制劑由PPF與胰島素-鋅離子六聚體通過(guò)靜電相互作用和疏水相互作用自組裝形成，其流體力學(xué)尺寸約50 nm。該膠束可顯著緩解胰島素在胃腸道中的突釋并減少酶降解。獨(dú)特的蠕蟲(chóng)狀結(jié)構(gòu)、較小的粒徑以及兩性離子表面，促進(jìn)胰島素在腸道內(nèi)高效吸收，并通過(guò)肝門靜脈進(jìn)入肝臟，在肝臟形成糖響應(yīng)的胰島素儲(chǔ)庫(kù)。

圖1、糖響應(yīng)性胰島素膠束制劑的形成及糖響應(yīng)釋放胰島素示意圖

在正常血糖條件下，聚合物與胰島素-鋅離子六聚體之間形成了緊密的相互作用，這種作用使得胰島素得以緩慢而穩(wěn)定地釋放，從而有效維持基礎(chǔ)血糖的穩(wěn)定。然而，在高血糖狀態(tài)下，葡萄糖會(huì)與FPBA迅速結(jié)合形成苯硼酸酯鍵，從而降低聚合物疏水端的正電荷密度及疏水性，刺激胰島素快速釋放，調(diào)節(jié)血糖恢復(fù)正常水平。值得注意的是，由于該制劑首先將胰島素釋放至肝臟組織，可以形成從肝臟到外周組織逐漸降低的濃度梯度，因此可顯著減少低血糖事件的發(fā)生。

圖2、糖響應(yīng)性胰島素膠束的肝臟靶向聚集和清除

在向小鼠灌胃Cy5熒光標(biāo)記的膠束后，可于小鼠腹部清晰觀察到熒光分布，且該熒光強(qiáng)度隨時(shí)間推移逐步減弱，直至36小時(shí)后完全消退。進(jìn)一步對(duì)小鼠離體器官進(jìn)行成像分析，結(jié)果顯示膠束特異性地聚集于肝臟區(qū)域，而在其它器官則未觀察到明顯的熒光信號(hào)。

圖3、a, b，糖尿病小鼠在口服糖響應(yīng)制劑后，腹腔注射葡萄糖耐量實(shí)驗(yàn)中的血糖變化和血漿胰島素水平變化情況。c，小鼠血糖鉗夾實(shí)驗(yàn)中，為維持正常血糖狀態(tài)和高血糖狀態(tài)，不同給藥組別所需的葡萄糖輸注速率

在鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的1型糖尿病小鼠模型中，給予口服糖響應(yīng)制劑3小時(shí)后，通過(guò)腹腔注射1.5 g/kg葡萄糖，觀察到糖尿病小鼠展現(xiàn)出接近健康小鼠的葡萄糖清除效率，且其血漿胰島素濃度較注射前提升了2.6倍。在隨后的血糖鉗夾實(shí)驗(yàn)中，健康小鼠在口服糖響應(yīng)制劑或皮下注射甘精胰島素后，為維持血糖于100 mg/dl，口服制劑組所需的葡萄糖輸注量?jī)H為甘精胰島素組的6%。而對(duì)于糖尿病小鼠，為維持其血糖在400 mg/dl，口服制劑組所需的葡萄糖輸注量卻達(dá)到甘精胰島素組的60%。這10倍的輸糖量差異提示，高血糖環(huán)境可以顯著增強(qiáng)口服制劑對(duì)血糖的調(diào)控能力。進(jìn)一步證明了該制劑具備體內(nèi)糖響應(yīng)胰島素釋放能力。

圖4、a，糖尿病小鼠在連續(xù)七日接受口服糖響應(yīng)制劑治療后的血糖變化情況（藍(lán)色箭頭表示食物的供給，紅色箭頭表示口服糖響應(yīng)制劑灌胃，黑色箭頭表示PBS灌胃）。b，糖尿病小豬口服糖響應(yīng)膠束膠囊后的血糖變化情況。c，糖尿病小豬在治療后的一天內(nèi)，低血糖、正常血糖和高血糖狀態(tài)的持續(xù)時(shí)間

在自發(fā)1型糖尿病小鼠模型中，連續(xù)七天每日口服一次該劑型，可以有效控制小鼠的餐后血糖，并持續(xù)維持正常血糖，顯示該制劑具備連續(xù)有效控糖的能力。在鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的1型糖尿病小豬模型中，每日一次飼喂膠束膠囊，同樣能夠有效控制空腹血糖長(zhǎng)達(dá)一天。其中，口服膠束膠囊能夠維持正常血糖狀態(tài)達(dá)10小時(shí)，且在此過(guò)程中未觀察到低血糖情況。相比之下，皮下注射的甘精胰島素則會(huì)導(dǎo)致糖尿病小豬出現(xiàn)平均約3.2小時(shí)的低血糖。

另外，該制劑具有較高的生物相容性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，接受治療的小鼠與正常對(duì)照組小鼠在血液生化指標(biāo)、脂質(zhì)水平及血液學(xué)評(píng)估上均無(wú)顯著性差異。對(duì)小鼠的主要器官，進(jìn)行H&E和Masson染色檢測(cè)，均未發(fā)現(xiàn)明顯的毒性反應(yīng)。同時(shí)，在小鼠肝臟及腸道組織中，對(duì)相關(guān)炎癥因子的免疫熒光染色分析結(jié)果，排除了該制劑引發(fā)急性或慢性炎癥反應(yīng)的可能。

總的來(lái)說(shuō)，該研究開(kāi)發(fā)的血糖響應(yīng)性胰島素智能口服制劑顯著提升了胰島素給藥的便捷性，一次口服可維持一天的基礎(chǔ)血糖穩(wěn)定，并有效控制餐后血糖波動(dòng)。這為減輕糖尿病患者的用藥負(fù)擔(dān)，提出了一種便捷、安全的治療方案。

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