目前全球已有超過(guò)5.37億人患有糖尿病，患者不單需要忍受長(zhǎng)期治療所帶來(lái)的痛苦，并且還面臨血糖失衡所引起的各類(lèi)并發(fā)癥。在健康人體內(nèi)，胰島細(xì)胞能夠精準(zhǔn)調(diào)控日常血糖水平波動(dòng)。餐后血糖水平的升高會(huì)刺激胰島β細(xì)胞分泌更多的胰島素用于降低血糖。而隨著血糖的下降，胰島素的分泌速度隨之減緩，并通過(guò)胰島α細(xì)胞分泌的胰高血糖素促進(jìn)糖原分解進(jìn)一步維持血糖平衡。因此，在不同情況下動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)胰島素和胰高血糖素之間的平衡，對(duì)血糖管理至關(guān)重要。盡管在過(guò)去的幾十年間，人們通過(guò)模擬胰腺分泌機(jī)制，開(kāi)發(fā)了多種葡萄糖響應(yīng)型遞送系統(tǒng)用于糖尿病的治療。但實(shí)現(xiàn)胰島素和胰高血糖素兩者的動(dòng)態(tài)釋放仍面臨很多挑戰(zhàn)，如何實(shí)現(xiàn)血糖長(zhǎng)期穩(wěn)態(tài)控制并降低低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)仍是胰島素臨床使用的難點(diǎn)。
近日，浙江大學(xué)藥學(xué)院、金華研究院團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種用于胰島素和胰高血糖素閉路遞送的葡萄糖響應(yīng)性透皮微針貼劑，以實(shí)現(xiàn)更優(yōu)的血糖調(diào)控。通過(guò)將胰島素和胰高血糖素共混載入高分子基的微針針體中，能夠模擬胰腺中葡萄糖依賴(lài)性的胰島素和胰高血糖素的分泌行為。研究團(tuán)隊(duì)在小鼠和豬的動(dòng)物模型上驗(yàn)證了該貼劑在快速降低高血糖的同時(shí)，可有效減少低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。相關(guān)研究以“Glucose-Responsive Microneedle Patch for Closed-Loop Dual-Hormone Delivery in Mice and Pigs”為題發(fā)表于最新期的Science Advances上，并被遴選為當(dāng)期的封面文章（圖1）。論文第一作者是浙江大學(xué)藥學(xué)院碩士研究生楊昌偉和博士研究生盛濤，通訊作者為浙江大學(xué)顧臻教授、俞計(jì)成研究員和張宇琪研究員。
圖1 Science Advances最新期封面：智能貼劑的微針陣列的電鏡圖片
葡萄糖響應(yīng)性雙激素微針（Glucose-Responsive Dual-Hormone Microneedle， GRD-MN）的閉路釋放機(jī)制依賴(lài)于聚合物微針針體所帶電荷的轉(zhuǎn)變和激素分子自身所攜帶的電荷。葡萄糖分子與針體基質(zhì)所含的苯硼酸基團(tuán)之間的可逆結(jié)合作用會(huì)導(dǎo)致微針針體凈電荷在不同血糖水平下的正負(fù)轉(zhuǎn)變，利用針體與帶負(fù)電的胰島素以及帶正電的胰高血糖素類(lèi)似物間的靜電相互作用，能夠動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)GRD-MN貼片中胰島素和胰高血糖素的釋放速率（圖2）（高葡萄糖時(shí)促進(jìn)胰島素釋放，低葡萄糖時(shí)促進(jìn)胰高血糖素釋放）。GRD-MN貼片的制備通過(guò)將同時(shí)含有胰島素和胰高血糖素的聚合物單體混合溶液灌入微針模具并通過(guò)原位光固化方式聚合，整個(gè)過(guò)程簡(jiǎn)單快捷，有利于規(guī)?；a(chǎn)。制得的微針長(zhǎng)度為900微米，使用方便，疼痛度較皮下注射的傳統(tǒng)方法顯著減輕。
圖2 葡萄糖觸發(fā)的胰島素和胰高血糖素從雙激素微針貼片中釋放的機(jī)制示意圖（glucose：葡萄糖；insulin：胰島素；glucagon analog：胰高血糖素類(lèi)似物）
在1型糖尿病小鼠模型中的研究證實(shí)，GRD-MN貼片可以模擬胰腺功能，實(shí)現(xiàn)血糖的持續(xù)控制，并能有效預(yù)防胰島素過(guò)量注射或延遲進(jìn)食等極端情況下低血糖的發(fā)生。此外，在小豬模型中，該團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步驗(yàn)證了GRD-MN貼片在治療糖尿病和預(yù)防低血糖等方面的有效性和安全性（圖3）。
圖3 在STZ誘導(dǎo)的糖尿病小豬模型中對(duì)GRD-MN貼片的體內(nèi)評(píng)價(jià)。A) 用GRD-MN在腿部治療的小豬的示意圖，用連續(xù)血糖檢測(cè)儀進(jìn)行監(jiān)測(cè)。GRD-MN在小豬腿上貼上前后的照片。B-D)接受不同治療的糖尿病小豬的平均血糖水平（橙色箭頭、紫色箭頭和黑色箭頭分別表示微針貼片給藥、胰島素皮下注射和喂食的時(shí)間點(diǎn)）
這種基于生理、病理信號(hào)響應(yīng)性的釋放體系與具有相反作用藥物相結(jié)合的策略還有望應(yīng)用于其他代謝失衡疾病的治療。目前，該團(tuán)隊(duì)已申請(qǐng)了相關(guān)發(fā)明專(zhuān)利，并正在推動(dòng)臨床試驗(yàn)的申請(qǐng)。
原文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.add3197
