撰文丨王聰

編輯丨王多魚(yú)

排版丨水成文

糖尿病 是一種慢性疾病，影響著全球超過(guò)5.37億成年人。 超過(guò)20%的糖尿病患者需要胰島素替代治療來(lái)維持血糖水平在正常范圍內(nèi)。 許多不同的胰島素配方和給藥方式已經(jīng)被開(kāi)發(fā)出來(lái)以改善血糖管理。 例如，將長(zhǎng)效基礎(chǔ)胰島素與餐后快速作用胰島素結(jié)合使用，可以將空腹和餐后血糖保持在正常范圍內(nèi)。然而，胰島素治療非常繁瑣，需要每天多次皮下注射 。 此 外，胰島素需求受到一系列生理和環(huán)境因素的影響，因此，準(zhǔn)確給藥胰島素對(duì)于糖尿病患者來(lái)說(shuō)是一個(gè)挑戰(zhàn)，并且胰島素治療還可能與白天和夜間的大量的高血糖和低血糖相關(guān)。 迫切需要新的胰島素給藥策略，以有效地調(diào)節(jié)血糖，而又減少注射頻率 。2023年12月6日，浙江大學(xué)藥學(xué)院顧臻教授、 王金強(qiáng) 研究員等在 Nature 子 刊 Nature Biomedical Engineering 上發(fā)表 了題為：Week-long norm glycaemia in diabetic mice and minipigs via a subcutaneous dose of a glucose-responsive insulin complex 的研究論文。該研究開(kāi)發(fā)了一種皮下注射的葡萄糖反應(yīng)性胰島素復(fù)合物配方，該配方幾乎不會(huì)引發(fā)纖維囊的形成，并在1型糖尿病的小鼠和迷你豬模型進(jìn)行了驗(yàn)證，一次皮下注射，可維持一周的正常血糖水平，而幾乎不會(huì)導(dǎo)致低血糖的出現(xiàn)。葡萄糖反應(yīng)性胰島素 （GRI） 可以通過(guò)模擬β細(xì)胞功能，根據(jù)血糖變化而動(dòng)態(tài)釋放胰島素，從而成為目前胰島素治療的一種有前途的替代方案。 G RI能夠感知血糖波動(dòng)，并動(dòng)態(tài)調(diào)整胰島素釋放速率，以調(diào)節(jié)血胰島素水平，從而實(shí)時(shí)調(diào)節(jié)血糖 。 G RI的動(dòng)態(tài)組分可以擴(kuò)大胰島素的治療指數(shù)，減少不合理胰島素劑量所導(dǎo)致的高血糖和低血糖事件。
三種葡萄糖反應(yīng)機(jī)制，苯硼酸（PBA）衍生物、葡萄糖結(jié)合分子和葡萄糖氧化酶，已被廣泛用于構(gòu)建GRI 。 其 中，基于PBA的GRI進(jìn)展迅速，具有快速和穩(wěn)健的體外和體內(nèi)釋放性能，具有臨床應(yīng)用 的潛力。 然而，制訂一種在單次給藥后能夠?qū)⒀强刂圃谡７秶鷥?nèi)超過(guò)一周時(shí)間的GRI仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)，這要求胰島素配方同時(shí)具備快速餐后胰島素釋放和連續(xù)、持續(xù)的基礎(chǔ)胰島素釋放能力。
在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種 葡萄糖反應(yīng)性胰島素配方，實(shí)現(xiàn)了葡萄糖反應(yīng)性胰島素（GRI）釋放和長(zhǎng)效性能 。該配方中，重組人胰島素與葡糖酸共價(jià)修飾，生成具有二醇基團(tuán)的胰島素類(lèi)似物——Glu-insulin 。 Glu-insulin可以通過(guò)動(dòng)態(tài)靜電吸引和PBA-二 醇絡(luò)合與FPBA修飾的聚-?-賴(lài)氨酸（PLL-FPBA）形成穩(wěn)定的復(fù)合物。
在正常血糖條件下，強(qiáng)烈的靜電作用和PBA-二醇絡(luò)合導(dǎo)致復(fù) 合物配方在自由狀態(tài)下釋放超少量的胰島素，提供緩慢而持續(xù)的胰島素釋放，并允許高劑量釋放 。 在高血糖條件下，葡萄糖與FPBA基團(tuán)的結(jié)合立即降低了PLL-FPBA的正電荷密度，并解構(gòu)了苯硼酸酯鍵，從而降低了Glu-insulin和聚合物之間的靜電吸引力和苯硼酸酯鍵密度，最終促進(jìn)胰島素釋放 。
在化學(xué)誘導(dǎo)的1型糖尿病小鼠模型中，皮下注射的胰島素復(fù)合物在皮膚下形成一個(gè)儲(chǔ)存庫(kù)，能夠?qū)⒀阂葝u素水平保持在穩(wěn)定的“基礎(chǔ)”水平，并將血糖水平保持在正常范圍內(nèi)。 在葡萄糖給藥后，血 糖升高觸發(fā)胰島素復(fù)合物庫(kù)快速釋放胰島素，糾正血糖升高。 當(dāng)血糖恢復(fù)到正常范圍時(shí)，血糖的下降向胰島素復(fù)合物提供負(fù)反饋信號(hào)，以降低胰島素釋放速率。 值得注意的是，該胰島素復(fù)合物是抗纖維囊形成的 ，這對(duì)于從復(fù)合物庫(kù)釋放胰島素的長(zhǎng)效成分至關(guān)重要 。
該研究開(kāi)發(fā)的葡萄糖反應(yīng)性胰島素（GRI）在給藥后可實(shí)現(xiàn)一周的血糖正常，低血糖發(fā)生率極低 。此外，抗高血糖作用可持續(xù)20天以上，即使治療后1周后，皮下胰島素儲(chǔ)存的穩(wěn)定減少不足以使血糖保持在正常水平以下。 研究團(tuán)隊(duì)還在 1型糖尿病的小型豬模型中進(jìn)一步驗(yàn)證了該葡萄糖反應(yīng)性胰島素（GRI） 的效果 。總的來(lái)說(shuō)，該研究開(kāi)發(fā)了一種 皮下注射的葡萄糖反應(yīng)性胰島素復(fù)合物配方，該配方幾乎不會(huì)引發(fā)纖維囊的形成，并在1型糖尿病的小鼠和迷 你豬模型進(jìn)行了驗(yàn)證，一次皮下注射，可維持一周的正常血糖水平，而幾乎不會(huì)導(dǎo)致低血糖的出現(xiàn)。 當(dāng)胰島素復(fù)合物暴露于高血糖 時(shí)，聚合物的苯硼 酸基團(tuán)迅速與葡萄糖結(jié)合，打破絡(luò)合并降低聚合物的正電荷密度，從而促進(jìn)胰島素釋放。 這種長(zhǎng)效單劑制劑的治療效果支持其進(jìn)一步評(píng)估和臨床轉(zhuǎn)化研究。
論文鏈接 ：
https://www.nature.com/articles/s41551-023-01138-7

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