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注射一次,維持一周血糖,顧臻團隊開發(fā)長效葡萄糖反應(yīng)性胰島素復(fù)合物

來源:泰然健康網(wǎng) 時間:2024年12月28日 23:00

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

糖尿病 是一種慢性疾病,影響著全球超過5.37億成年人。 超過20%的糖尿病患者需要胰島素替代治療來維持血糖水平在正常范圍內(nèi)。 許多不同的胰島素配方和給藥方式已經(jīng)被開發(fā)出來以改善血糖管理。 例如,將長效基礎(chǔ)胰島素與餐后快速作用胰島素結(jié)合使用,可以將空腹和餐后血糖保持在正常范圍內(nèi)。然而,胰島素治療非常繁瑣,需要每天多次皮下注射 。 此 外,胰島素需求受到一系列生理和環(huán)境因素的影響,因此,準確給藥胰島素對于糖尿病患者來說是一個挑戰(zhàn),并且胰島素治療還可能與白天和夜間的大量的高血糖和低血糖相關(guān)。 迫切需要新的胰島素給藥策略,以有效地調(diào)節(jié)血糖,而又減少注射頻率 。2023年12月6日,浙江大學(xué)藥學(xué)院顧臻教授、 王金強 研究員等在 Nature 刊 Nature Biomedical Engineering 上發(fā)表 了題為:Week-long norm glycaemia in diabetic mice and minipigs via a subcutaneous dose of a glucose-responsive insulin complex 的研究論文。該研究開發(fā)了一種皮下注射的葡萄糖反應(yīng)性胰島素復(fù)合物配方,該配方幾乎不會引發(fā)纖維囊的形成,并在1型糖尿病的小鼠和迷你豬模型進行了驗證,一次皮下注射,可維持一周的正常血糖水平,而幾乎不會導(dǎo)致低血糖的出現(xiàn)。葡萄糖反應(yīng)性胰島素 (GRI) 可以通過模擬β細胞功能,根據(jù)血糖變化而動態(tài)釋放胰島素,從而成為目前胰島素治療的一種有前途的替代方案。 G RI能夠感知血糖波動,并動態(tài)調(diào)整胰島素釋放速率,以調(diào)節(jié)血胰島素水平,從而實時調(diào)節(jié)血糖 。 G RI的動態(tài)組分可以擴大胰島素的治療指數(shù),減少不合理胰島素劑量所導(dǎo)致的高血糖和低血糖事件。
三種葡萄糖反應(yīng)機制,苯硼酸(PBA)衍生物、葡萄糖結(jié)合分子和葡萄糖氧化酶,已被廣泛用于構(gòu)建GRI 。 其 中,基于PBA的GRI進展迅速,具有快速和穩(wěn)健的體外和體內(nèi)釋放性能,具有臨床應(yīng)用 的潛力。 然而,制訂一種在單次給藥后能夠?qū)⒀强刂圃谡7秶鷥?nèi)超過一周時間的GRI仍然是一個挑戰(zhàn),這要求胰島素配方同時具備快速餐后胰島素釋放和連續(xù)、持續(xù)的基礎(chǔ)胰島素釋放能力。
在這項研究中,研究團隊開發(fā)了一種 葡萄糖反應(yīng)性胰島素配方,實現(xiàn)了葡萄糖反應(yīng)性胰島素(GRI)釋放和長效性能 。該配方中,重組人胰島素與葡糖酸共價修飾,生成具有二醇基團的胰島素類似物——Glu-insulin 。 Glu-insulin可以通過動態(tài)靜電吸引和PBA-二 醇絡(luò)合與FPBA修飾的聚-?-賴氨酸(PLL-FPBA)形成穩(wěn)定的復(fù)合物。
在正常血糖條件下,強烈的靜電作用和PBA-二醇絡(luò)合導(dǎo)致復(fù) 合物配方在自由狀態(tài)下釋放超少量的胰島素,提供緩慢而持續(xù)的胰島素釋放,并允許高劑量釋放 。 在高血糖條件下,葡萄糖與FPBA基團的結(jié)合立即降低了PLL-FPBA的正電荷密度,并解構(gòu)了苯硼酸酯鍵,從而降低了Glu-insulin和聚合物之間的靜電吸引力和苯硼酸酯鍵密度,最終促進胰島素釋放 。
在化學(xué)誘導(dǎo)的1型糖尿病小鼠模型中,皮下注射的胰島素復(fù)合物在皮膚下形成一個儲存庫,能夠?qū)⒀阂葝u素水平保持在穩(wěn)定的“基礎(chǔ)”水平,并將血糖水平保持在正常范圍內(nèi)。 在葡萄糖給藥后,血 糖升高觸發(fā)胰島素復(fù)合物庫快速釋放胰島素,糾正血糖升高。 當血糖恢復(fù)到正常范圍時,血糖的下降向胰島素復(fù)合物提供負反饋信號,以降低胰島素釋放速率。 值得注意的是,該胰島素復(fù)合物是抗纖維囊形成的 ,這對于從復(fù)合物庫釋放胰島素的長效成分至關(guān)重要 。
該研究開發(fā)的葡萄糖反應(yīng)性胰島素(GRI)在給藥后可實現(xiàn)一周的血糖正常,低血糖發(fā)生率極低 。此外,抗高血糖作用可持續(xù)20天以上,即使治療后1周后,皮下胰島素儲存的穩(wěn)定減少不足以使血糖保持在正常水平以下。 研究團隊還在 1型糖尿病的小型豬模型中進一步驗證了該葡萄糖反應(yīng)性胰島素(GRI) 的效果 。總的來說,該研究開發(fā)了一種 皮下注射的葡萄糖反應(yīng)性胰島素復(fù)合物配方,該配方幾乎不會引發(fā)纖維囊的形成,并在1型糖尿病的小鼠和迷 你豬模型進行了驗證,一次皮下注射,可維持一周的正常血糖水平,而幾乎不會導(dǎo)致低血糖的出現(xiàn)。 當胰島素復(fù)合物暴露于高血糖 時,聚合物的苯硼 酸基團迅速與葡萄糖結(jié)合,打破絡(luò)合并降低聚合物的正電荷密度,從而促進胰島素釋放。 這種長效單劑制劑的治療效果支持其進一步評估和臨床轉(zhuǎn)化研究。
論文鏈接
https://www.nature.com/articles/s41551-023-01138-7

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