首頁(yè) 資訊全球首例！徐滬濟(jì)教授團(tuán)隊(duì)成功應(yīng)用 iPSC-CAR-NK 細(xì)胞治療重癥難治性 dcSSc

全球首例！徐滬濟(jì)教授團(tuán)隊(duì)成功應(yīng)用 iPSC-CAR-NK 細(xì)胞治療重癥難治性 dcSSc

來(lái)源：泰然健康網(wǎng) 時(shí)間：2025年06月26日 08:39

系統(tǒng)性硬皮?。⊿ystemic sclerosis, SSc）是一種以血管異常、免疫活化和進(jìn)行性組織纖維化為特征的慢性自身免疫性疾病，臨床治療長(zhǎng)期面臨藥效局限、纖維化不可逆、疾病異質(zhì)性高等挑戰(zhàn)。特別是在彌漫型皮膚硬化性 SSc（dcSSc）中，常規(guī)藥物療效有限，預(yù)后差。

當(dāng)前盡管自體造血干細(xì)胞移植（HSCT）或 CAR-T 細(xì)胞療法在部分難治性病例中取得初步進(jìn)展，但也面臨高毒性反應(yīng)（如 CRS、ICANS）、制備個(gè)體化限制和生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)化等問(wèn)題，嚴(yán)重阻礙了其在更廣泛自身免疫人群中的推廣。

2025 年 6 月 24 日，海軍軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)征醫(yī)院徐滬濟(jì)教授團(tuán)隊(duì)在 Cell 上發(fā)表了文章 An iPSC-derived CD19/BCMA CAR-NK therapy in a patient with systemic sclerosis，采用一種以誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（induced pluripotent stem cell, iPSC）為基礎(chǔ)的工程化 CD19/BCMA 雙靶點(diǎn)嵌合抗原受體自然殺傷細(xì)胞（CAR-NK）產(chǎn)品（QN-139b），并在重癥難治性的 dcSSc 患者中實(shí)現(xiàn)了首例成功臨床轉(zhuǎn)化。

該研究不僅填補(bǔ)了 CAR-NK 療法在硬皮病中的應(yīng)用空白，更為「現(xiàn)貨型、低毒性、廣譜靶向」的自身免疫疾病精準(zhǔn)治療建立了新范式。

圖 1.發(fā)表文章截圖

QN-139b 是一種源自基因工程 iPSC 庫(kù)的雙 CAR-NK 細(xì)胞，通過(guò)多重基因編輯優(yōu)化免疫兼容性、增強(qiáng)功能活性并引入安全機(jī)制，實(shí)現(xiàn)對(duì) B 細(xì)胞和漿細(xì)胞的廣譜靶向，有效覆蓋自身免疫疾病中多樣化的致病效應(yīng)細(xì)胞群體。

圖 2. 細(xì)胞制備流程

基于體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物模型中的研究基礎(chǔ)，我們?cè)诓捎?QN-139b 治療 dcSSc 患者，并從中觀察到良好的治療耐受性，且在治療后 6 個(gè)月內(nèi)，患者的臨床癥狀和免疫指標(biāo)均實(shí)現(xiàn)全面改善。

首先，患者達(dá)到了血清免疫學(xué)重建。

具體表現(xiàn)在外周 B 細(xì)胞迅速清除，自身抗體（Scl-70、SSA）大幅下降、血清 IgM/IgA/IgE 持續(xù)下降和記憶 B 細(xì)胞群消失，提示免疫系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)深度重構(gòu)。

圖 3. QN-139b 輸注前后不同時(shí)間點(diǎn) dcSSc 患者臨床、免疫學(xué)和結(jié)構(gòu)測(cè)量的變化

圖 4. QN-139b 輸注前后 dcSSc 患者免疫細(xì)胞和 B 細(xì)胞亞群組成和功能的變化

其次，患者實(shí)現(xiàn)了皮膚組織學(xué)與臟器結(jié)構(gòu)的改善。

患者的 mRSS 評(píng)分持續(xù)下降，超聲顯示皮膚彈性增強(qiáng)、紅腫硬化緩解；肺 HRCT 提示彌漫性玻璃樣病變減少，心臟 MRI 顯示心肌纖維化明顯逆轉(zhuǎn)；指甲毛細(xì)血管鏡顯示血管密度增加、新生血管形成；皮膚組織病理提示包括 B 細(xì)胞和 CD8+T 細(xì)胞在內(nèi)的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)改善，真皮層膠原積聚減少和皮膚分泌腺的再生。

圖 5. QN-139b 治療的 dcSSc 患者皮膚和血漿樣本的時(shí)空蛋白質(zhì)組圖譜

研究通過(guò)多組學(xué)機(jī)制深入解析了療效機(jī)制：系統(tǒng)性免疫抑制與組織再生修復(fù)。

本研究通過(guò)縱向、多層次組學(xué)技術(shù)系統(tǒng)解構(gòu)了 QN-139b 治療 dcSSc 的作用機(jī)制，揭示其不僅實(shí)現(xiàn)了病理性免疫應(yīng)答的高效終止，還重塑了皮膚等終末器官的結(jié)構(gòu)與功能，形成「免疫重置 + 組織再生」協(xié)同轉(zhuǎn)歸。

這一機(jī)制的全面性和一致性，在多種維度的組學(xué)數(shù)據(jù)中均得到了驗(yàn)證，標(biāo)志著 iPSC-CAR-NK 療法具備強(qiáng)烈的雙重調(diào)節(jié)潛力。

(一)

單細(xì)胞免疫組學(xué)：重構(gòu)免疫細(xì)胞譜系與克隆動(dòng)態(tài)

通過(guò)在治療前及 M1、M2、M3 等關(guān)鍵時(shí)點(diǎn)進(jìn)行 5'單細(xì)胞 RNA 測(cè)序聯(lián)合 BCR/TCR 測(cè)序，對(duì)患者外周免疫細(xì)胞進(jìn)行縱向追蹤，揭示了 CAR-NK 治療誘導(dǎo)的深度免疫重塑。

治療后 B 細(xì)胞在 M1 階段被完全清除，后續(xù)重建以幼稚 B 細(xì)胞和未成熟 B 細(xì)胞為主，病理性記憶 B 細(xì)胞與切換型漿細(xì)胞持續(xù)缺失，提示治療實(shí)現(xiàn)了「去病態(tài)譜系」與免疫系統(tǒng)重啟。

BCR 克隆分析顯示 M3 時(shí) BCR 庫(kù)與基線無(wú)克隆重疊，表明新生 B 細(xì)胞源自初始克隆激活而非殘余記憶克隆擴(kuò)張。

T 細(xì)胞譜系亦呈顯著變化：CD8? T 細(xì)胞在 M1 短暫擴(kuò)張后恢復(fù)至穩(wěn)態(tài)，CD4? T 細(xì)胞逐漸減少，顯示免疫清除與穩(wěn)態(tài)維持在時(shí)間上具有分工，體現(xiàn) CAR-NK 介導(dǎo)免疫重建的階段性與協(xié)調(diào)性。

(二)

轉(zhuǎn)錄組信號(hào)通路分析：炎癥下調(diào)與再生上調(diào)雙軌重塑

通過(guò)對(duì)不同時(shí)間點(diǎn)免疫細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組 GSEA 分析，QN-139b 治療誘導(dǎo)了系統(tǒng)性免疫重塑。

一方面，Th17 分化、NIK/NF-κB 軸、樹(shù)突狀細(xì)胞遷移和 IL-17 生成等關(guān)鍵炎癥通路顯著下調(diào)，提示自身免疫相關(guān)炎癥負(fù)荷實(shí)質(zhì)性緩解；另一方面，B 細(xì)胞分化、ATP 合成和氧化磷酸化等穩(wěn)態(tài)與代謝通路顯著上調(diào)，表明免疫系統(tǒng)正向能量代謝支持下的穩(wěn)態(tài)恢復(fù)轉(zhuǎn)變。

此外，PTPN6、SPIB 等免疫負(fù)調(diào)節(jié)因子持續(xù)升高，構(gòu)建內(nèi)源性負(fù)反饋回路，有助于防止免疫反應(yīng)過(guò)度激活與復(fù)發(fā)，整體反映出由「病理激活」向「穩(wěn)態(tài)自限」的免疫重編程過(guò)程。

(三)

空間蛋白質(zhì)組學(xué)：器官層級(jí)的結(jié)構(gòu)修復(fù)與功能恢復(fù)

在治療前后獲取的皮膚活檢中，利用 LCM-MS 技術(shù)對(duì)表皮、基底層、真皮膠原及汗腺進(jìn)行高分辨率空間蛋白質(zhì)組學(xué)分析，結(jié)果顯示 CAR-NK 治療誘導(dǎo)了皮膚蛋白表達(dá)的區(qū)域性重構(gòu)。

治療第 3 個(gè)月（M3）時(shí)，各組織區(qū)在 PCA 中顯著偏離基線，表明全局蛋白表達(dá)發(fā)生系統(tǒng)遷移。

表皮與基底層中蛋白合成與修復(fù)通路（如翻譯起始、肽鏈延伸、角質(zhì)形成細(xì)胞分化）顯著激活，反映出結(jié)構(gòu)更新與修復(fù)的進(jìn)行；真皮層中膠原降解與基質(zhì)重塑通路上調(diào)，提示纖維化逆轉(zhuǎn)伴隨再生響應(yīng)啟動(dòng)。

汗腺區(qū)域仍維持抗原呈遞與干擾素相關(guān)信號(hào)，說(shuō)明在炎癥緩解背景下局部免疫監(jiān)視功能得以保留，體現(xiàn)出 CAR-NK 介導(dǎo)的「靶向清除、選擇性保留」式免疫重塑。這些空間蛋白組學(xué)特征為器官功能恢復(fù)提供了分子證據(jù)。

(四)

血漿蛋白組學(xué)：系統(tǒng)性炎癥解除與組織修復(fù)的分子證據(jù)

通過(guò)治療前后血漿蛋白質(zhì)譜的動(dòng)態(tài)分析，QN-139b 誘導(dǎo)的免疫環(huán)境重塑和組織微環(huán)境改善得以驗(yàn)證。

治療后，抗炎與負(fù)調(diào)節(jié)因子（如 TNFAIP3、IL22RA2、MERTK）顯著上調(diào)，提示免疫應(yīng)答由病理激活轉(zhuǎn)向自限穩(wěn)態(tài)；同時(shí)，促炎及抗原呈遞相關(guān)分子（如CIITA、CD83、CXCR4、HLA-B）顯著下降，反映出炎癥被有效抑制，免疫系統(tǒng)處于「低響應(yīng)」?fàn)顟B(tài)。

此外，與血管生成和組織修復(fù)相關(guān)的蛋白（如CD93、MMP2、AMOTL1）持續(xù)上調(diào)，促進(jìn)氧供與代謝功能恢復(fù)。整體描繪出CAR-NK治療引導(dǎo)的「免疫清除 + 組織再生」雙重治療路徑。

本研究首次系統(tǒng)展示了 iPSC 來(lái)源 CAR-NK 細(xì)胞在難治性自身免疫病治療中的完整路徑—從多基因工程設(shè)計(jì)、體外功能強(qiáng)化、體內(nèi)安全性驗(yàn)證，到臨床中的免疫重建與組織修復(fù)。其「現(xiàn)貨型、廣譜清除、低毒副作用」的特點(diǎn)突破了傳統(tǒng) CAR-T 的技術(shù)瓶頸，提供了具有規(guī)?；D(zhuǎn)化潛力的創(chuàng)新治療平臺(tái)。

未來(lái)，CAR-NK 及其衍生版本有望應(yīng)用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡、炎性肌病、干燥綜合征等 B 細(xì)胞主導(dǎo)型疾病，iPSC-CAR 平臺(tái)也將成為下一代精準(zhǔn)免疫治療的重要支柱。