糖尿病是一類因胰島素分泌絕對或相對不足、以高血糖為主要標(biāo)志的疾病，可分為 1 型糖尿病、2 型糖尿病、特殊類型糖尿病、妊娠期糖尿病，其中 90% 以上為 2 型糖尿病。

胰島素抵抗（IR）、胰島 β 細(xì)胞功能缺陷是 2 型糖尿病最基本的病理生理學(xué)特征，而 IR 在 2 型糖尿病的發(fā)病過程中起重要作用，是 2 型糖尿病發(fā)生的重要始動因素，也是其治療的靶點(diǎn)，并增加血糖控制的難度。

IR 是在穩(wěn)態(tài)條件下機(jī)體對相應(yīng)濃度胰島素的生物學(xué)反應(yīng)低于正常水平，常伴有高胰島素血癥，其與心血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)，能加速糖尿病微血管并發(fā)癥、動脈粥樣硬化性心血管疾病、非酒精性脂肪性肝病、慢性腎臟疾病、中樞退行性疾病、腫瘤等的形成，可由遺傳、肥胖、合并其他自身免疫性疾病、不恰當(dāng)?shù)慕堤侵委?、藥物等原因所致?/p>

目前降糖藥物主要是二甲雙胍、α- 糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類藥物（TZDs）、磺脲類藥物、格列奈類藥物、SGLT-2 抑制劑、DPP-4 抑制劑、GLP-1 受體激動劑等。理論上有效的降糖藥物都可通過降糖、減輕葡萄糖毒性來增加胰島素敏感性。那么，有改善胰島素抵抗作用的降糖藥物有哪些呢？ 

1

胰島素增敏劑
如噻唑烷二酮類藥物（TZDs）、全 PPAR 激動劑。
① 噻唑烷二酮類藥物（TZDs）
如羅格列酮、吡格列酮，為 PPARγ、PPAR-α 激動劑，通過直接增強(qiáng)胰島素敏感性而降糖，可改善 IR，有明確的減輕 IR 的作用，對預(yù)防糖尿病及大血管并發(fā)癥的發(fā)生有明確的獲益，能降低糖尿病前期人群發(fā)生糖尿病的風(fēng)險，并有延緩糖尿病進(jìn)程和較長時間穩(wěn)定血糖的療效。
其中吡格列酮可降低甘油三酯、降低低密度脂蛋白膽固醇、升高高密度脂蛋白膽固醇水平，激活 PPAR-α 的效力幾乎是羅格列酮的 10 倍，能減少合并 IR 的高危人群心血管事件。
TZDs 單用不增加低血糖風(fēng)險，可引起水鈉潴留、水腫、心臟容量負(fù)荷增加、增加脂肪沉積、貧血、體重增加、骨折風(fēng)險、加重骨質(zhì)疏松等。嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥者慎用，尤其是羅格列酮。禁用于心衰、既往心肌梗死者。吡格列酮禁用于有膀胱癌病史、血尿者。老年糖尿病伴 IR 者若骨折、心衰、膀胱癌風(fēng)險低，可考慮使用 TZDs，一般不超過 30 mg/d。
② 全 PPAR 激動劑
如西格列他鈉，可降糖、增加胰島素敏感性、降低甘油三酯與游離脂肪酸水平、降低冠狀動脈疾病風(fēng)險、改善能量代謝紊亂。西格列他鈉有改善 IR 的作用，但其對 IR 致的大血管病變等終點(diǎn)結(jié)局的影響還需進(jìn)一步大型臨床試驗(yàn)研究。
不良反應(yīng)主要為體重增加、水腫等。

2

非胰島素促泌劑
如二甲雙胍、α- 糖苷酶抑制劑、SGLT-2 抑制劑。
① 二甲雙胍
2 型糖尿病治療的首選用藥，可減少肝臟葡萄糖的輸出，有良好的降糖療效及明確的心血管預(yù)防作用，并可減輕 IR 及體重，提高胰島素敏感性，還對胃腸、乳腺惡性腫瘤發(fā)生及發(fā)展有抑制，也延緩老年癡呆癥發(fā)生等。
注意事項：

二甲雙胍單用不增加低血糖風(fēng)險，eGFR 下降到 30 mL· min-1·（1.73m2）-1 需停用。

常見胃腸道反應(yīng)如腹瀉、惡心等，可小劑量開始、逐漸增加劑量或換用二甲雙胍緩釋制劑。

消瘦或合并慢性消耗性疾病及胃腸功能紊亂者，不建議二甲雙胍為首選用藥，以免加重肌少癥及出現(xiàn)營養(yǎng)不良。

二甲雙胍可引起患有代謝綜合征者的運(yùn)動后攝氧量減少，服用劇烈運(yùn)動后可能會誘發(fā)乳酸堆積。不用于缺氧或接受大手術(shù)者，以免發(fā)生乳酸性酸中毒。

若腎功能正常，可用于病情穩(wěn)定的慢性充血性心衰者，禁用于急性和不穩(wěn)定性心力衰竭者。

長期使用二甲雙胍可能致維生素 B12 缺乏，尤其是那些伴有貧血或周圍神經(jīng)病變者。

② α- 糖苷酶抑制劑
如阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇，通過減慢碳水化合物的吸收而降低餐后血糖，還可降低餐后胰島素水平，減輕高胰島素血癥，改善 IR，并可改善其他降糖藥的低血糖風(fēng)險。
注意事項：

AGI 單用通常不會發(fā)生低血糖，還可減少低血糖發(fā)生。

常見胃腸道反應(yīng)如腹脹、排氣增多、腹瀉、腸鳴音等，可小劑量開始逐漸加量。

禁用于有明顯消化和吸收障礙的慢性胃腸功能紊亂、炎性腸病、患有因脹氣可能惡化的疾患（如嚴(yán)重的疝氣、腸梗阻、Roemheld 綜合征、腸潰瘍）、嚴(yán)重腎功能不全（肌酐清除率 < 25 mL/min）、糖尿病酮癥酸中毒者。

③ SGLT-2 抑制劑
如恩格列凈、達(dá)格列凈、卡格列凈等，通過減少腎小管對葡萄糖的重吸收、增加尿糖排泄而降糖，降糖療效近似于二甲雙胍，有確切的心血管和腎臟獲益證據(jù)，可作為合并 ASCVD、心衰、慢性腎臟病的 T2DM 者的標(biāo)準(zhǔn)治療，并可增加胰島素敏感性、降低血壓，也通過減輕體重、改善脂毒性來減輕 IR，還增加水鈉和尿酸的排出、減少內(nèi)臟脂肪。
SGLT-2 抑制劑單用不增加低血糖風(fēng)險，常見生殖泌尿系統(tǒng)感染、血容量減少等，少見酮癥酸中毒，禁食狀態(tài)者需注意。初用藥時注意避免直立性低血壓、脫水。建議合并有截肢（趾）風(fēng)險者慎用。

3

腸促胰素類藥物
如 GLP-1 受體激動劑。
如艾塞那肽、利拉魯肽、貝那魯肽、度拉糖肽、利司那肽等，通過刺激胰島素分泌、抑制肝臟葡萄糖的生成與釋放、抑制胰高糖素分泌、增加肌肉和脂肪組織的葡萄糖攝取而降糖，可抑制胃排空及食欲，有明確的減重作用，能通過減輕體重、改善脂毒性來減輕 IR，還可降壓、降低甘油三酯、減輕內(nèi)臟脂肪沉積、增加胰島素敏感性，有明確的心血管或腎臟獲益證據(jù)。
注意事項：

GLP-1 受體激動劑單用不增加低血糖風(fēng)險，常見胃腸道反應(yīng)如惡心、嘔吐、食欲減退、腹脹、厭食、腹瀉等，進(jìn)食少、比較瘦弱、營養(yǎng)不良者慎用。

因有延遲胃排空的作用，存在胃腸功能異常者不宜使用。

禁用于 2 型多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤（MEN2）、甲狀腺髓樣癌（MTC）既往史或家族史、糖尿病酮癥酸中毒、T1DM 者。疑似胰腺炎時需停用。

糖皮質(zhì)激素、β 受體阻滯劑、大劑量噻嗪類利尿劑、抗精神疾病藥物、他克莫司等免疫抑制劑、抗抑郁藥物、蛋白酶抑制劑抗 HIV 藥物等，均可能致 IR，需注意。

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參考文獻(xiàn)（上下滑動查看）

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編輯： 高婷

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