華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院黃波教授團(tuán)隊(duì)在 Nature Immunology 期刊發(fā)表了題為：Lithium carbonate revitalizes tumor-reactive CD8+ T cells by shunting lactic acid into mitochondria 的研究論文。

該研究表明，碳酸鋰（LC）通過(guò)將乳酸（LA）轉(zhuǎn)運(yùn)到線粒體中來(lái)激活腫瘤反應(yīng)性CD8+ T細(xì)胞，因此，使用碳酸鋰靶向乳酸代謝，可以支持癌癥免疫治療。

乳酸（LA）通過(guò)單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)體信號(hào)系統(tǒng)從腫瘤細(xì)胞穩(wěn)定流入細(xì)胞外空間，抑制抗腫瘤T細(xì)胞免疫。然而，乳酸也是一種天然的能量代謝物，可以在線粒體內(nèi)氧化，并可能刺激T細(xì)胞。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，降低乳酸水平的碳酸鋰（LC，一種情緒穩(wěn)定劑，可用于治療狂躁癥、雙相情感障礙、抑郁癥等精神疾病）可以逆轉(zhuǎn)乳酸介導(dǎo)的CD8+T細(xì)胞免疫抑制。胞質(zhì)中的乳酸增加了質(zhì)子泵入溶酶體。碳酸鋰（LC）干擾V-ATPase（作為質(zhì)子泵維持溶酶體pH），阻止溶酶體酸化，并挽救溶酶體二酰甘油-PKCθ信號(hào)通路，促進(jìn)單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1（MCT1）定位到線粒體膜，從而將乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)到線粒體中作為CD8+T細(xì)胞的能量來(lái)源。

接下來(lái)，研究團(tuán)隊(duì)在多種腫瘤小鼠模型上進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，以驗(yàn)證碳酸鋰（LC，化學(xué)式為L(zhǎng)i2CO3）是否能夠在體內(nèi)改善基于T細(xì)胞的癌癥免疫治療。結(jié)果顯示，對(duì)腫瘤小鼠模型進(jìn)行75mg/kg體重劑量（碳酸鋰的臨床等效劑量）進(jìn)行每2天一次的治療，碳酸鋰（LC）治療抑制了腫瘤生長(zhǎng)并延長(zhǎng)了小鼠生存期，而氯化鋰（LiCl）治療具有中等的抗腫瘤效果，氯化鈉（NaCl）沒(méi)有產(chǎn)生治療效果，碳酸鈉（Na2CO3）僅略微抑制了腫瘤生長(zhǎng)，但沒(méi)有延長(zhǎng)生存期。

這些結(jié)果表明，碳酸鋰通過(guò)促進(jìn)體內(nèi)乳酸氧化來(lái)增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞抗腫瘤免疫。此外，碳酸鋰和PD-1單抗聯(lián)合使用，帶來(lái)了更強(qiáng)的腫瘤生長(zhǎng)抑制和更長(zhǎng)的生存期。

接下來(lái)，乳酸抑制了來(lái)自人類健康供體外周血的抗CD3/CD28刺激的CD8+T細(xì)胞的激活，而添加碳酸鋰可逆轉(zhuǎn)這一抑制效果。

該研究還收集了結(jié)腸癌（n=14）和乳腺癌（n=6）患者的腫瘤組織，發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中乳酸的濃度增加，并且碳酸鋰治療改善了腫瘤浸潤(rùn)C(jī)D8+T細(xì)胞活性，這些結(jié)果表明，碳酸鋰通過(guò)腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）依賴性和乳酸依賴性機(jī)制發(fā)揮抗腫瘤作用。

此外，該研究還使用碳酸鋰治療了免疫系統(tǒng)人源化的黑色素瘤小鼠模型，結(jié)果顯示，治療導(dǎo)致了腫瘤組織、血液和脾臟中人CD8+T細(xì)胞的比例增加，同時(shí)抑制了腫瘤生長(zhǎng)。這些結(jié)果表明，LC治療可以改善基于T細(xì)胞的腫瘤免疫治療，并有可能應(yīng)用于人類癌癥患者。

綜上所述，該研究證明了腫瘤微環(huán)境中的乳酸會(huì)抑制腫瘤反應(yīng)性CD8+T細(xì)胞的活性。而碳酸鋰通過(guò)干擾V-ATPase和阻斷溶酶體酸化，導(dǎo)致乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)到線粒體進(jìn)行氧化，不僅緩解了對(duì)CD8+T細(xì)胞的抑制，還增強(qiáng)了CD8+T細(xì)胞的抗腫瘤免疫。

目前，靶向乳酸代謝正在成為一種潛在的抗腫瘤治療選擇，靶向MCT1以減少乳酸的攝取或靶向LDHA以阻止乳酸的生成，是當(dāng)前的主要策略，但這兩種方式不可避免地會(huì)影響正常組織的生理功能。而該研究提出的使用碳酸鋰直接降低乳酸水平的替代方法，是一種有潛力的激活基于T細(xì)胞的抗腫瘤免疫的新策略。

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