腫瘤發(fā)生過程中無論是腫瘤細(xì)胞還是免疫細(xì)胞均會(huì)發(fā)生代謝重塑，靶向腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的代謝改變就成為了藥物研發(fā)的重要靶點(diǎn)。

在合成代謝過程中，二氫乳酸脫氫酶（DHODH）是嘧啶合成的關(guān)鍵限速酶，抑制DHODH能夠抑制細(xì)胞增殖。

DHODH的腫瘤治療潛力

在DHODH抑制劑中，最經(jīng)典的一款是于1998年上市由賽諾菲開發(fā)的Leflunomide（來氟米特，簡(jiǎn)稱LEFL），也是首款獲FDA批準(zhǔn)的藥物，用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、狼瘡腎炎、銀屑病等。

它通過抑制DHODH減少嘧啶合成，造成嘧啶饑餓影響T細(xì)胞增殖來發(fā)揮免疫抑制作用。

 Nat Rev Mol Cell Biol. 2019 Jul;20(7):436-450. 

看起來抑制DHODH產(chǎn)生的免疫抑制功能與腫瘤治療是矛盾的，但近兩年Leflunmide已開始被用于治療實(shí)體瘤。

最新的一項(xiàng)研究表明，使用Leflunomide只會(huì)短期抑制效應(yīng)T細(xì)胞，而不影響記憶T細(xì)胞。

Leflunomide能夠抑制T細(xì)胞擴(kuò)增，但對(duì)于接受Teriflunomide（特立氟胺，leflunomide的體內(nèi)代謝活性成分，簡(jiǎn)稱TFL）治療的MS患者，其EBV、CMV特異性T細(xì)胞的數(shù)量并有明顯差別。只有CMV特異性Tcm細(xì)胞數(shù)量具有差異（D）。

Nat Immunol. 2023 Feb 16. 

在小鼠中，使用Leflunomide后脾中T細(xì)胞數(shù)量在短期內(nèi)降低，但30天之后實(shí)驗(yàn)與對(duì)照組之間差異消失，若將實(shí)驗(yàn)組記憶T細(xì)胞移植到新小鼠中會(huì)表現(xiàn)出正常的分化增殖能力。

Nat Immunol. 2023 Feb 16. 

使用Leflunomide后T細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組發(fā)生改變，其中效應(yīng)T細(xì)胞相關(guān)基因表達(dá)降低，記憶T細(xì)胞相關(guān)基因表升高，這種變化也會(huì)在30天后消失。

Nat Immunol. 2023 Feb 16. 

通過以上實(shí)驗(yàn)得知使用Leflunomide抑制DHOHD后對(duì)效應(yīng)T細(xì)胞和記憶T細(xì)胞的影響是不同的。

進(jìn)一步的試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在使用Leflunomide后2.75天，此時(shí)T細(xì)胞分裂次數(shù)由正常的3-6次減少到1-3次（b），但具有增殖能力的細(xì)胞數(shù)量在兩組之間卻無差別（c），CD 62L/C D69細(xì)胞亞群數(shù)量也相似。

Nat Immunol. 2023 Feb 16. 

因此，Leflunomide抑制DHODH后影響的主要是原始T細(xì)胞（Tnaive）向Teff的分化過程，而對(duì)Tem的形成無影響。

Nat Immunol. 2023 Feb 16. 

DHODH抑制鐵死亡

鐵死亡是代謝性調(diào)控細(xì)胞死亡的一種方式，主要發(fā)生在病理情況下。在腫瘤發(fā)生過程中，腫瘤細(xì)胞對(duì)于鐵的需求量大大增加，誘導(dǎo)鐵死亡就成為治療腫瘤的一個(gè)方向。

腫瘤細(xì)胞抵抗鐵死亡的機(jī)制有以下三種：

谷胱甘肽過氧化物酶（GPX4）

GPX4位于胞質(zhì)和線粒體中，能通過減少谷胱甘肽（GSH）的生成來減少脂質(zhì)氫過氧化物造成的毒性。

鐵死亡抑制蛋白（FSP1）

FSP1位于質(zhì)膜，是一種不依賴GSH的鐵死亡抑制因子。它能夠?qū)oQ還原為CoQH2，而CoQH2是一種捕獲自由基的親脂性抗氧化劑，可以抑制脂質(zhì)過氧化物抵抗鐵死亡。

二氫乳酸脫氫酶（DHODH）

DHODH位于線粒體，是在上面兩種分子之后新發(fā)現(xiàn)的鐵死亡抑制因子。

DHOHD是嘧啶合成中的關(guān)鍵限速酶，催化底物二氫乳酸（DHO）來生成乳清酸（OA）。其中，DHO能減弱GPX4的鐵死亡抑制作用，而OA可以增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)GPX4的敏感性。

Nature. 2021 May;593(7860):586-590. 

使用DHODH抑制劑具有治療GPX4low腫瘤的潛力。

在研藥物

目前以DHODH作為實(shí)體瘤治療靶點(diǎn)的藥還仍然只有Leflunomide。

clinicaltrials.gov

小結(jié)

相較于Teff細(xì)胞在執(zhí)行免疫功能后失活，Tm才是腫瘤治療中的中堅(jiān)力量。

鑒于Teff與Tm對(duì)抑制DHODH的敏感性不同，以及腫瘤細(xì)胞對(duì)DHODH的依賴性，以DHODH作為免疫檢查點(diǎn)開發(fā)靶向抑制藥物具有很大的腫瘤治療潛力。

參考資料

Zhu J et al . Metabolic regulation of cell growth and proliferation. Nat Rev Mol Cell Biol. 2019 Jul;20(7):436-450. 

Scherer S et al. Pyrimidine de novo synthesis inhibition selectively blocks effector but not memory T cell development. Nat Immunol. 2023 Feb 16. 

Mao C et al. DHODH-mediated ferroptosis defence is a targetable vulnerability in cancer. Nature. 2021 May;593(7860):586-590. 

clinicaltrials.gov

來源：閑談 Immunology 2023-03-03

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