▎藥明康德內(nèi)容團隊編輯

一百年前，科學(xué)家們就發(fā)現(xiàn)癌癥的代謝模式與健康細胞不同；70多年前，抑制癌細胞DNA合成的抗葉酸療法變革了兒童白血病的治療；過去20年里，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了越來越多致癌基因與代謝之間的關(guān)聯(lián)。然而，靶向癌癥代謝的療法開發(fā)在過去10年里的進展有限，只有少數(shù)幾款針對癌癥代謝的藥物開發(fā)成功。在精準腫瘤學(xué)發(fā)展迅速的今天，如何靶向癌癥代謝，開發(fā)有效療法？近日，Nature Reviews Drug Discovery上的一篇綜述對這一領(lǐng)域的里程碑、最新進展和未來的方向進行了盤點。

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靶向癌癥代謝的里程碑

100多年前，德國科學(xué)家Otto Warburg觀察到癌細胞的一種獨特的代謝特征：即使在氧氣充足的條件下，很多腫瘤仍然會利用活躍的糖酵解過程將幾乎所有葡萄糖轉(zhuǎn)變成乳酸（這也稱為Warburg效應(yīng)）。雖然這一發(fā)現(xiàn)揭示了癌細胞和健康細胞在新陳代謝方面的顯著區(qū)別，但是它并沒有帶來有效的抗癌療法，抑制糖酵解的2-脫氧葡萄糖在人體試驗中的效果有限，并且產(chǎn)生不良副作用。

70多年前，美國兒科病理學(xué)家西德尼·法伯（Sidney Farber）發(fā)現(xiàn)，使用葉酸拮抗劑氨基蝶呤，能夠在急性淋巴細胞白血病（ALL）兒童患者中誘發(fā)完全緩解。他在1948年發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上的標志性研究帶來了基于抑制癌細胞核苷酸代謝的化學(xué)療法。時至今日，另一款葉酸拮抗劑甲氨蝶呤仍然作為兒童ALL化療的一種成分，與L-天冬酰胺酶聯(lián)用，達到90%的治愈率。很多靶向代謝產(chǎn)物的藥物，尤其是靶向核苷酸代謝的藥物，已經(jīng)獲批用于臨床。

▲西德尼·法伯醫(yī)生（圖片來源：丹娜·法伯癌癥研究所官網(wǎng)）

近年來，靶向急性髓系白血?。ˋML）中突變異檸檬酸脫氫酶（IDH）的藥物ivosidenib和enasidenib的獲批成為精準靶向癌癥代謝的又一個里程碑，證明靶向代謝的療法可以非常有效。

靶向癌癥代謝的理念和需要考量的因素

靶向癌癥代謝的理念并不復(fù)雜，正常細胞與癌細胞的一個區(qū)別在于正常細胞能夠感知營養(yǎng)缺乏并且停止增殖，而癌細胞因為致癌基因的驅(qū)動而出現(xiàn)異常生長，它們持續(xù)依賴營養(yǎng)供應(yīng)。從這個角度來說，剝奪營養(yǎng)物質(zhì)可能在癌細胞中激發(fā)細胞死亡。

不過，雖然致癌基因的激活可能讓腫瘤細胞對不同代謝通路抑制劑敏感，但是這些通路也被免疫細胞使用，而抑制抗腫瘤免疫細胞的新陳代謝可能抵消抑制腫瘤細胞生存帶來的益處。因此，靶向癌癥代謝的療法需要在免疫系統(tǒng)正常的環(huán)境下進行研究。

在開發(fā)靶向癌癥代謝的抑制劑時，除了考慮抑制劑的特異性和親和力以外，細胞內(nèi)酶的濃度也是有效給藥面對的一個挑戰(zhàn)。更高的細胞內(nèi)酶濃度意味需要更高的藥物濃度才能保證對靶點的完全中和，這帶來更多藥代動力學(xué)上的要求。從這個角度來說，PROTAC等靶向蛋白降解技術(shù)可以緩解這個問題。

基于癌癥代謝的藥物開發(fā)

細胞代謝可以分為葡萄糖、氨基酸、脂質(zhì)酸、核苷酸、和線粒體代謝這幾大類。每一個類別都有多個藥物靶點正在接受評估。本文將介紹部分已經(jīng)進入臨床期開發(fā)的在研療法。

▲部分處于臨床開發(fā)階段的小分子代謝抑制劑（圖片來源：參考資料[1]）

比如，氨基酸中的谷氨酰胺（glutamine）是生物合成中的關(guān)鍵性碳元素和氮元素供體。谷氨酰胺可作為氮供體用于合成天冬酰胺、己糖胺、嘌呤和嘧啶。多款靶向谷氨酰胺代謝通路的抑制劑正在開發(fā)中，其中由Dracen Pharmaceuticals開發(fā)的DRP-104（又名sirpiglenastat）是一款谷氨酰胺拮抗劑，它能夠同時靶向多種谷氨酰胺參與的代謝通路，在臨床前實驗中已經(jīng)表現(xiàn)可喜的抗癌活性。為了避免抑制健康細胞中的谷氨酰胺代謝產(chǎn)生的副作用，DRP-104被設(shè)計成前藥形態(tài)，它被腫瘤中富集的酶切割后產(chǎn)生活性，在腫瘤局部可以產(chǎn)生直接殺傷腫瘤的作用。

▲DRP-104的作用機制（圖片來源：Dracen Pharmaceuticals）

這款在研療法已經(jīng)被美國FDA授予快速通道資格，用于治療攜帶特定基因突變的非小細胞肺癌經(jīng)治患者。它目前在臨床試驗中作為單藥或與抗PD-L1抗體Tecentriq聯(lián)用，治療晚期實體瘤患者。Dracen去年已經(jīng)與默沙東達成合作，將在臨床試驗中評估DRP-104與抗PD-1抗體Keytruda聯(lián)用的效果。

在脂質(zhì)代謝方面，腫瘤細胞依賴脂肪酸的從頭合成（de novo synthesis）進行增長和繁殖，因此它們可能對抑制脂肪酸合成酶活性的抑制劑敏感。在脂肪酸的合成過程中，多款合成酶可以成為潛在的藥物靶點。

▲抑制脂肪酸合成的抑制劑和潛在靶點（圖片來源：參考資料[1]）

其中，靶向脂肪酸合成酶（FASN）的抑制劑TVB-2640已經(jīng)進入2期臨床試驗階段。FASN在脂肪酸合成方面具有關(guān)鍵性作用，它是人體中唯一能夠?qū)⑻谴x物轉(zhuǎn)化為棕櫚酸酯（palmitate）的代謝酶，這一飽和脂肪酸是生成長鏈、多不飽和脂肪酸的重要構(gòu)件，它本身還是細胞信號傳導(dǎo)的重要組成部分。

圖片來源：Sagimet Biosciences公司官網(wǎng)

在臨床前腫瘤模型中，TVB-2640表現(xiàn)出顯著抗癌活性，特別是依賴FASN生存的腫瘤類型，包括乳腺癌、卵巢癌、攜帶KRAS突變的非小細胞肺癌。

它已經(jīng)與貝伐珠單抗聯(lián)用，在治療高級別星形細胞瘤的2期臨床試驗中，取得積極結(jié)果。值得一提的是，歌禮公司已經(jīng)獲得了TVB-2640在大中華區(qū)開發(fā)、制造和商業(yè)化的獨家權(quán)益。去年，中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）已批準開展TVB-2640（又名ASC40）聯(lián)合貝伐珠單抗治療復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤（rGBM）患者的3期臨床試驗。

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網(wǎng)址: Nature綜述：百年積累，靶向癌癥代謝的新藥開發(fā)如何迎來突破？ http://m.u1s5d6.cn/newsview757633.html