1，癌癥及癌癥治療與表觀基因表達

1.1 癌癥與癌癥治療

    癌癥是人體某些細胞的異常增殖和分化，形成惡性腫瘤。癌癥可以發(fā)生在身體的各個部位，例如乳腺、肺部、結腸、前列腺等。癌癥的發(fā)展過程可以分為多個階段，從細胞的異常增殖開始，逐漸形成原位癌（局部性腫瘤），然后進一步發(fā)展為惡性腫瘤，并可能通過血液或淋巴系統(tǒng)擴散到其他身體部位（轉移）。

圖-1 癌細胞

   癌癥治療的方法通常會根據患者的具體情況而定，包括手術化療放療等：

  手術：手術是常見的癌癥治療方法之一，旨在切除體內的惡性腫瘤。手術可用于早期癌癥的治療，以及一些晚期癌癥的病例中，用于減輕癥狀或改善患者的生活質量。

  化療：化療是使用抗癌藥物來殺死癌細胞或阻止其生長和擴散的治療方法?；熆梢酝ㄟ^口服藥物、靜脈注射或其他途徑給藥，以影響全身或局部的癌癥細胞。

圖-2 化療示意圖

  放療：放射療法使用高能輻射（如X射線、γ射線）照射癌細胞，以殺死或控制其生長。放療可以用于局部治療，也可以在手術前或手術后聯(lián)合其他治療方式使用。

圖-3 放療示意圖

  靶向治療：靶向治療是指利用特定的藥物或其他物質干預癌細胞特定的生物學過程或分子靶點。這些藥物可以抑制癌細胞的生長、分裂或擴散，同時盡可能減少對正常細胞的損害。

  免疫療法：免疫療法旨在通過增強患者自身的免疫系統(tǒng)來對抗癌癥。它可以包括使用免疫檢查點抑制劑、癌疫苗、細胞療法等方式來激活免疫系統(tǒng)，使其更有效地攻擊和清除癌細胞。

   此外，還有其他治療方法，如激素治療、熱療、冷凍療法等，它們可能針對不同類型的癌癥或特定病例具有特殊效果。癌癥治療應該是個體化的，需要根據患者的具體情況，包括癌癥的類型、分期、患者的整體健康狀況和個人意愿等因素來制定最適合的治療方案。

1.2 癌癥治療對表觀基因表達的影響

   放療和化療是癌癥治療中最常用的方式，都可以對表觀基因表達產生影響從而左右治療的效果。

   放療使用高能量輻射殺死癌細胞，但它也可能會影響正常細胞的基因表達。放療可以導致DNA單鏈和雙鏈斷裂，這可能會觸發(fā)DNA修復機制并導致DNA甲基化水平的變化。DNA甲基化是一種表觀遺傳學修飾，可以調節(jié)基因表達。因此，放療可能會影響DNA甲基化模式，從而影響基因表達?；熓鞘褂盟幬餁⑺腊┘毎@些藥物也可能會影響正常細胞的基因表達。化療藥物可以干擾DNA合成，從而導致DNA損傷和變異。這些變化可能會影響DNA甲基化和組蛋白修飾等表觀基因調節(jié)機制，從而影響基因表達。放療和化療都可能會影響表觀基因表達。這種影響可能是暫時的，也可能是長期的，具體取決于治療方式、劑量和治療時間等因素。治療期間對表觀基因表達的影響可能會影響治療后的恢復和生存率，因此這是值得研究的一個領域。

2，對Sirtuins(SIRT1-7)基因家族與癌癥的放療和化療

2.1 Sirtuins(SIRT1-7)基因家族與人體疾病

   Sirtuins(SIRT1-7)基因家族是一組在細胞內發(fā)揮重要功能的蛋白質。它們參與調節(jié)細胞代謝、DNA修復、細胞凋亡等多種生物學過程。因此，Sirtuins(SIRT1-7)基因家族對人體多種疾病有重大影響(圖-4)。

 SIRT1/SIRT2通過炎癥/Αβ蓄積/肽凝聚/α-Sinure Crain凝聚等影響阿爾茲海默病和帕金森病等認知癥。

 SIRT3影響細胞死亡導致老年性耳聾

 SIRT1/SIRT3/SIRT6 通過動脈硬化心肥大炎癥)影響心不全

 SIRT1/SIRT6 通過炎癥導致慢性閉塞性肺炎和間質性肺炎

 SIRT1/SIRT6 骨質疏松癥 (骨芽細胞/破骨細胞分化/炎癥)

 SIRT1/SIRT2/SIRT3/SIRT4/SIRT5/SIRT6影響脂質代謝/糖代謝/炎癥導致2型糖尿病/非酒精脂肪性肝疾患。

 SIRT1/SIRT2/SIRT3/SIRT6/SIRT7影響DNA修復 p53 ELK4 Warburg效果導致癌癥

 SIRT1和SIRT3和SIRT4通過胰島素分泌耐糖性導致2型糖尿病。

圖-4 Sirtuins基因家族對疾病的影響

2.2 癌癥的放療和化療對Sirtuins(SIRT1-7)基因家族的影響

    癌癥的放療和化療可以影響Sirtuins基因家族的表達水平，但這些影響是復雜和多變的，具體效果取決于多個因素，包括腫瘤類型、治療方案和個體差異等。

    放療和化療可能導致Sirtuins基因家族的表達上調或下調。例如，某些癌癥細胞系在放療后顯示出SIRT1和SIRT3表達的上調，這可能與細胞應激反應和DNA損傷修復有關。另一些研究則觀察到化療藥物對Sirtuins基因家族表達的影響，例如某些藥物可能抑制SIRT1和SIRT2的表達。 雖然Sirtuins本身并不是一個表觀基因，并不是直接對基因組DNA序列進行化學修飾，但是Sirtuins和其他表觀遺傳調控機制（如DNA甲基化和組蛋白修飾）之間存在相互作用，從而影響基因表達。SIRT1對基因的轉錄調控起到了重要作用，可以說是與表觀遺傳調控密切相關的一個分子機制。癌癥的放療和化療對SIRT1的表達可能存在雙向影響，具體影響取決于治療方式、劑量和治療時間等因素。需要進一步的研究來探索這種影響的機制和臨床意義。Sirtuins基因家族的表達水平可能對癌癥治療的反應產生影響。一些研究表明，某些Sirtuins的過度表達可能與抗藥性的發(fā)展和腫瘤的惡化有關。因此，理解Sirtuins基因家族在癌癥治療中的作用和調控機制對于開發(fā)新的治療策略具有重要意義。

   放療和化療對Sirtuins基因家族的表達可以產生一定的影響，但這個領域的研究仍然在不斷發(fā)展，還需要更多的研究來揭示這些影響的具體機制和臨床意義。

3，提高體內SIRT1表達有助于癌癥治療

3.1 SIRT1(組蛋白脫乙酰酶)

   SIRT1是Sirtuins基因家族中重要一員與許多人體疾病相關(圖-4)，是一種NAD+-依賴性的蛋白質去乙?；?，它通過去乙?；饔脕碚{節(jié)許多細胞過程，包括基因轉錄、代謝、DNA損傷修復等等。SIRT1也是一種抗衰老基因，它參與了細胞凋亡、DNA修復和代謝調節(jié)等生物學過程。同時癌癥的放療和化療可能會抑制SIRT1的表達。

（1）在一項對乳腺癌細胞的實驗中，化療藥物培美曲塞（Paclitaxel）可以抑制SIRT1的表達，從而促進細胞凋亡。

（2）對非小細胞肺癌細胞的研究表明，放療和化療藥物紫杉醇(Taxol)也可以抑制SIRT1的表達從而促進細胞凋亡。

（3）放療和化療也可能會激活SIRT1的表達。例如，在一項對前列腺癌患者進行的研究中，放療可以顯著提高SIRT1的表達，從而增強DNA修復和抗氧化能力。

（4）對乳腺癌患者進行的研究中，化療藥物卡鉑（Cisplatin）可以促進SIRT1的表達，從而抑制細胞凋亡。

3.2 SIRT1的癌癥治療

  SIRT1在癌癥治療中的作用是多方面的：

   抑制癌細胞增殖：SIRT1的高表達在多種癌癥中都與腫瘤的惡性程度和預后不良相關。研究表明，SIRT1可以抑制癌細胞的增殖和侵襲，同時促進癌細胞凋亡和細胞周期阻滯。因此，SIRT1成為了一個可能的癌癥治療靶點。

  促進化療藥物的療效：SIRT1可以調節(jié)多種化療藥物對癌細胞的敏感性，如環(huán)磷酰胺、紫杉醇和多柔比星等。研究表明，SIRT1抑制劑可以增強這些化療藥物的抗腫瘤作用，并且可以減少癌癥細胞對這些藥物的耐受性。

 抗衰老作用：SIRT1的活化可以抑制細胞衰老，增強干細胞的活力和修復能力。這些特性在癌癥治療中也具有重要意義，因為化療和放療等治療方法對身體的傷害很大，而SIRT1的活化可以幫助身體更好地恢復和修復。

    SIRT1在癌癥治療中的作用還有待進一步的研究和驗證，因此目前還沒有明確的SIRT1相關治療方案應用于癌癥治療中。但是，這一領域的研究進展和結果給我們帶來了新的治療思路和希望。

3.3 NMN(β-煙酰胺單核苷酸）激活SIRT1

   NMN（β-煙酰胺單核苷酸/β-Nicotinamide Mononucleotide）是一種重要的輔酶NAD+（尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸）的前體分子，通過轉化為NAD+可以影響細胞代謝激活SIRT1實現抗衰老。

   促進NAD+的合成：NMN可以通過轉化為NAD+，促進細胞內NAD+的合成，進而影響許多NAD+依賴的酶的活性，包括SIRT1等抗衰老蛋白的活性。

   激活SIRT1：SIRT1是一種重要的抗衰老蛋白，它能夠通過去乙?；饔茫{節(jié)細胞代謝和生物學過程。研究發(fā)現，NMN可以增加SIRT1的活性，從而延緩細胞的衰老進程。

   促進能量代謝：NMN可以通過增加NAD+的合成和激活SIRT1的活性，促進細胞的能量代謝和有氧呼吸，從而減緩細胞的衰老和死亡。

  抑制炎癥反應：NMN還可以通過抑制炎癥反應，降低氧化應激和細胞凋亡，保護細胞免受外界損傷和衰老的影響。

   NMN作為NAD+的前體分子，可以通過促進NAD+的合成、激活SIRT1、促進能量代謝和抑制炎癥反應等多種機制，發(fā)揮抗衰老和保護細胞健康的作用(圖-5)。

圖-5 NMN激活SIRT1機理

3.4  運動激活SIRT1的機理

   運動可以通過多種機制來激活SIRT1：

   能量代謝調節(jié)：SIRT1在調節(jié)能量代謝中發(fā)揮重要作用。運動會消耗體內能量，并激活AMPK（AMP-activated protein kinase）信號通路，這會增加細胞內NAD+（輔酶NAD+）水平。高水平的NAD+會促進SIRT1的活性，從而調節(jié)多個能量代謝途徑，如葡萄糖代謝和脂肪酸氧化。

   氧化應激響應：運動會引起氧化應激，即細胞內產生過多的氧自由基。適度的氧化應激能夠激活SIRT1的表達和活性。SIRT1通過調節(jié)抗氧化酶的表達和細胞內氧化應激反應來保護細胞免受氧自由基的損傷。

   基因調控：SIRT1可以通過去乙?；揎椪{控多個基因的表達，包括與細胞周期、細胞凋亡和DNA修復等相關的基因。運動通過激活SIRT1，可能改變這些基因的表達，從而對細胞功能和健康產生影響。

   炎癥抑制：SIRT1還具有抑制炎癥反應的作用。運動可以通過激活SIRT1來減輕炎癥反應，從而對慢性炎癥相關疾病的發(fā)展具有保護作用。

    運動的類型、強度和持續(xù)時間等因素也可能對SIRT1的激活產生影響。還有其他未知的機制可能與運動激活SIRT1相關。這個領域還需要進一步的研究來全面理解運動如何激活SIRT1以及其對健康的影響。

4，基于SIRT1的癌癥放化療過程的評估

4.1 SIRT1表達量檢測

    實驗室研究通常包括對癌細胞系或動物模型進行治療后的SIRT1表達水平的測量。常見的方法包括實時熒光定量PCR（qPCR）、Western blotting、免疫組化和流式細胞術等。這些方法可以通過比較治療組和對照組的SIRT1表達水平，來評估放療和化療對SIRT1表達的影響。臨床試驗則需要進行更嚴格的試驗設計和數據分析，以確定放療和化療對SIRT1表達的影響。例如，在治療前后分別采集患者血液或組織樣本，并進行qPCR、Western blotting或免疫組化等實驗室技術的測量，以確定SIRT1表達的變化。此外，還需要進行統(tǒng)計學分析，以確定這些變化是否與治療方法、劑量和時間等因素相關。SIRT1是一個復雜的分子，其表達受到多種因素的影響。因此，在評估放療和化療對SIRT1的影響時，需要考慮到其他可能的影響因素，例如患者的年齡、基因型、健康狀況和營養(yǎng)狀況等。

4.2 常用SIRT1蛋白水平檢測

   免疫印跡法（Western blotting）：這是一種常用的蛋白質檢測方法，可以通過分離蛋白質并用特異性抗體檢測SIRT1蛋白的水平。

   免疫組化（Immunohistochemistry）：這種方法是將組織切片或細胞培養(yǎng)物固定后，使用特異性抗體檢測SIRT1蛋白的存在和水平，以在組織或細胞水平上評估SIRT1蛋白的表達情況。

   酶聯(lián)免疫吸附實驗（Enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）：這種方法是利用特異性抗體檢測樣品中的蛋白質水平，并通過光學密度的測量確定其濃度。

   不同的檢測方法對于樣品的類型、樣品處理方式、抗體選擇等方面有一定的限制，因此在選擇檢測方法時需要綜合考慮這些因素。

楊金宇 初稿(健康界) 2023.06.1

參考資料

[1]《神經生理學》第二版   p44  人民衛(wèi)生出版社 

[2] ChatGPT4.0 資料

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網址: 【表觀醫(yī)學】癌癥治療與表觀基因和抗衰老基因(Sirtuin) http://m.u1s5d6.cn/newsview898487.html