1、新型降血糖藥物 腸促胰島素類降糖藥物,傳統(tǒng)降糖藥物的弊端,低血糖反應(yīng),體重增加,傳統(tǒng)促胰島素促泌劑,2型糖尿病,胰島功能的下降,胰島素分泌受限,血糖升高,新型降糖藥物-Incretin（腸促胰素）能改變這些現(xiàn)狀嗎？,何謂腸促胰素？,腸道細(xì)胞因受食物刺激，會(huì)分泌一類物質(zhì)刺激胰島素的分泌，這種產(chǎn)生的促進(jìn)胰島素分泌的物質(zhì)稱為腸促胰素。 現(xiàn)代研究說明，腸促胰素主要包括兩類物質(zhì)： 胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）； 促胰島素多肽（GIP）。,GLP-1是已發(fā)現(xiàn)的促胰島素分泌作用最強(qiáng)的腸肽類激素,L-細(xì)胞 (回腸),Proglucagon,GLP-1 7-37,GLP-1 7-36NH2,K細(xì)胞 (空腸),ProGIP,GIP 1-42,GLP-1=Glucagon-Like Peptide-1; GIP=Glucose-dependent Insulinotropic Peptide Adapted from Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.,GLP-1 和GIP 是進(jìn)餐后在腸道合成和分泌的,人體的GLP-1具有多效性干預(yù),大腦,胰島素分

2、泌 (葡萄糖依賴),胰高血糖素分泌,胰島素合成,細(xì)胞增殖 細(xì)胞死亡,胰腺,神經(jīng)保護(hù) 食欲,胃腸道,減少動(dòng)力 延遲排空,肌肉脂肪組織 葡萄糖攝取和儲(chǔ)存,心血管 心臟保護(hù) 心功能 降脂 血管內(nèi)皮功能,GLP-1受體廣泛分布于人體多種組織和器官,減輕體重,葡萄糖濃度依賴性激素,GLP-1的胰島素促泌作用,胰高血糖素的升糖作用,5mmol/L,GLP-1對(duì)胰島功能的調(diào)節(jié)作用具有高度的葡萄糖依賴性,2型糖尿病藥物的新靶點(diǎn)-GLP-1,2型糖尿病,腸促胰素效應(yīng)受損,GLP-1濃度升高幅度減少,GLP-1,靶點(diǎn),腸促胰素類降糖藥物的發(fā)現(xiàn),天然的GLP-1在體內(nèi)血漿半衰期不足2min，可被二肽基肽酶-4(DPP-4) 快速降解,GLP-1類似物,DPP-抑制劑,方案1：,方案2：,艾塞那肽 利拉魯肽 杜拉魯肽 阿必魯肽 利司那肽,西格列汀 維格列汀 沙格列汀 利格列汀 阿格列汀,已在中國上市的基于腸促胰素治療代表性藥物,GLP-1受體 激動(dòng)劑,DPP-IV抑制劑 如：西格列汀 維格列汀 沙格列汀,基于腸促胰素的治療,人GLP-1類似物 利拉魯肽,艾塞那肽,Byetta 世界首個(gè)腸促胰島素類藥物，200

3、5年在美國上市,同源性高(約97%) 半衰期長（11-15h）,腸促胰島素適應(yīng)癥,適用于： 適用于單用二甲雙胍、磺酰脲類等藥物，以及二甲雙胍合用磺酰脲類等藥物血糖仍控制不佳的患者。 肥胖或因降糖治療體重增加過多的患者。 ICU中重癥或手術(shù)、創(chuàng)傷等造成血糖波動(dòng)大，不易平穩(wěn)控制的患者。,腸促胰素降糖藥物的地位,2010年我國公布的糖尿病治療指南，推薦本品為二線選擇藥物，建議二甲雙胍治療不能達(dá)標(biāo)，或不適合使用其他制劑時(shí)，可考慮應(yīng)用DPP-4抑制劑治療，單用或與二甲雙胍聯(lián)用。 2013年美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)(AACE) 頒布的糖尿病綜合治療方案指南，其中指出對(duì)于 HbA1c7.5%的患者，推薦使用二甲雙胍聯(lián)合 DPP-4抑制劑等進(jìn)行綜合治療，顯示 DPP-4抑制劑已經(jīng)成為僅次于二甲雙胍推薦地位的一線用藥.同時(shí)在老年人中,2013年推薦 DPP-4抑制劑為二甲雙胍之后的二線用藥。 2014年美國糖尿病與歐洲糖尿病研究學(xué)會(huì)( ADA/EASD) 聯(lián)合頒布了 2型糖尿病治療管理立場(chǎng)聲明，將 DPP-4抑制劑正式寫入治療流程，并特別推薦 DPP-4抑制劑作為避免低血糖和體重增加的治療手段。,GLP-

4、1受體激動(dòng)劑,GLP-1受體激動(dòng)劑,半衰期2-4h,半衰期10h-數(shù)天,長、短效GLP-1受體激動(dòng)劑的比較,鄒大進(jìn).短效和長效胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑的作用機(jī)制和特點(diǎn)J.上海醫(yī)學(xué).2014,37（9）：737-740,GLP-1受體激動(dòng)劑的優(yōu)勢(shì),優(yōu)勢(shì),降糖作用,抑制胰島細(xì)胞分泌胰升血糖素。,降低餐后血糖作用明顯，低血糖風(fēng)險(xiǎn)低。,促進(jìn)胰島細(xì)胞合成和分泌胰島素。,非降糖作用,延遲胃排空、抑制胃酸分泌、延緩營養(yǎng)物質(zhì)的吸收增加飽食感從而減輕體重。,促進(jìn)胰島細(xì)胞增殖和分化，抑制細(xì)胞凋亡，修復(fù)胰島功能。,降低心血管風(fēng)險(xiǎn)因素，如保護(hù)心肌、縮小心肌梗死壞死面積。降低血壓,DPP-4抑制劑,DPP-4抑制劑,DPP-4抑制劑,DPP-4抑制劑,底物類似：維格列汀、沙格列汀,非底物類似：西格列汀、阿格列汀,西格列汀是全球第一個(gè)獲得批準(zhǔn)的 DPP-4抑制劑,西格列汀,適應(yīng)癥：適用于2型運(yùn)動(dòng)，飲食、藥物控制不佳患者，當(dāng)單獨(dú)使用二甲雙胍血糖控制不佳時(shí)可與二甲雙胍聯(lián)用。 用法用量：單藥推薦劑量100mg，每日一次。食物不影響吸收。 藥動(dòng)學(xué)：服藥后1-4h后血漿藥物濃度達(dá)峰值，半衰期12小時(shí)，主要以原型從尿中排

5、泄。,西格列汀,注意事項(xiàng)： 不用于1型糖尿病或酮癥酸中毒患者。 輕度腎功能不全患者不需調(diào)整劑量；中度不全，劑量調(diào)整為50mg，每日一次；嚴(yán)重不全，調(diào)整為25mg，每日一次。 輕中度肝功能不全患者不需要調(diào)整本品的劑量，嚴(yán)重不全目前尚沒有用藥經(jīng)驗(yàn)。 聯(lián)合用藥不會(huì)對(duì)西格列汀的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生具有臨床意義的影響。,DPP-4抑制劑的優(yōu)勢(shì),DPP-4抑制劑療效與傳統(tǒng)降糖藥相似，卻能夠減少低血糖的風(fēng)險(xiǎn)，并且不增加患者體重,除此之外，大量臨床研究表明 DPP-4抑制劑還能夠： 增加胰島素分泌 降低胰高血糖素水平 修復(fù)胰島 細(xì)胞功能 降低血糖波動(dòng)幅度 減輕炎癥和氧化應(yīng)激，預(yù)防 2 型糖尿病患者動(dòng)脈粥樣硬化 明顯降低 2 型糖尿病患者的收縮壓 改善糖尿病患者的血脂水平 降低糖尿病相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率,DPP-4抑制劑的局限性,DPP-4抑制劑是酶抑制劑，其作用發(fā)揮也需要一定前提。 首先，體內(nèi)GLP-1分泌量應(yīng)正常，方可通過抑制其降解酶來提高活性。 其次，GLP-1通過刺激B細(xì)胞分泌胰島素發(fā)揮作用，因而患者B細(xì)胞功能狀態(tài)是影響治療反應(yīng)的重要因素。,臨床應(yīng)用應(yīng)根據(jù)患者自身的狀況來選擇用藥,DPP-4抑制劑與GLP-1受體激動(dòng)劑的比較,腸促胰素類藥物與傳統(tǒng)降糖藥物的比較,曙光,腸促胰素類藥物,傳統(tǒng)藥物胰島素促泌劑,感謝您的悉心聆聽！,

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