近十余年來，降糖藥物的研發(fā)取得重大進(jìn)展，多種新型降糖藥物陸續(xù)上市，其中二肽基肽酶4（DPP-4）抑制劑、鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)動(dòng)蛋白2（SGLT-2）抑制劑、胰高血糖素樣肽1（GLP-1）受體激動(dòng)劑已顯示出降糖作用之外的腎臟保護(hù)作用，并被相關(guān)臨床指南或?qū)＜夜沧R(shí)推薦。本文結(jié)合最新指南及臨床試驗(yàn)總結(jié)、分析了新型降糖藥物對(duì)2型糖尿?。═2DM）患者的腎臟獲益，以期為臨床更好地應(yīng)用新型降糖藥物提供參考。

GLP-1受體激動(dòng)劑

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GLP-1受體激動(dòng)劑主要通過激動(dòng)GLP-1受體而以葡萄糖濃度依賴的方式促進(jìn)胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌并延緩胃排空，同時(shí)可通過中樞性食欲抑制而減少進(jìn)食量。目前已在國(guó)內(nèi)上市的GLP-1受體激動(dòng)劑包括利拉魯肽、度拉糖肽、司美格魯肽、利司那肽、艾塞那肽、貝那魯肽、注射用艾塞那肽微球、阿必魯肽、聚乙二醇洛塞那肽等。

基于利拉魯肽的心血管結(jié)局試驗(yàn)（CVOT）——LEADER研究（n=9 340）次要腎臟終點(diǎn)事件〔新發(fā)持續(xù)性大量蛋白尿、持續(xù)性血肌酐倍增、終末期腎?。‥SRD）、腎病性死亡〕進(jìn)行的分析發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽與安慰劑相比能有效延緩具有心血管高風(fēng)險(xiǎn)的T2DM患者糖尿病腎病的發(fā)生和發(fā)展，并可使腎臟復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低22%，新發(fā)持續(xù)性大量蛋白尿發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低26%，但ESRD及血肌酐倍增發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)未見明顯降低。

REWIND研究是一項(xiàng)針對(duì)度拉糖肽的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共納入9 901例T2DM患者，主要終點(diǎn)事件是首發(fā)非致死性心肌梗死、非致死性卒中及心血管性死亡；基于REWIND研究次要終點(diǎn)事件中的腎臟復(fù)合終點(diǎn)事件〔新發(fā)大量蛋白尿即尿白蛋白/肌酐比值（UACR）>33.9 mg/mmol、持續(xù)性估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）下降≥30%、慢性腎臟替代治療〕進(jìn)行的分析發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，度拉糖肽可使既往發(fā)生過心血管事件或有心血管危險(xiǎn)因素的T2DM患者腎臟復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低15%，新發(fā)大量蛋白尿發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低23%，持續(xù)性eGFR下降≥30%發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低11%，但慢性腎臟替代治療風(fēng)險(xiǎn)未見明顯降低。

針對(duì)司美格魯肽的CVOT——SUSTAIN-6研究通過對(duì)3 297例T2DM患者隨機(jī)給予司美格魯肽或安慰劑治療兩年發(fā)現(xiàn)，司美格魯肽與安慰劑相比能有效降低T2DM患者新發(fā)腎病發(fā)生率或腎病進(jìn)展率。針對(duì)利司那肽的CVOT即ELIXA研究（n=6 068）中腎臟結(jié)局進(jìn)行的探索性分析發(fā)現(xiàn)，利司那肽與安慰劑相比可有效降低近期有冠狀動(dòng)脈事件及大量蛋白尿的T2DM患者蛋白尿的進(jìn)展，但eGFR下降情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，同時(shí)微量白蛋白尿者與正常蛋白尿者UACR降低情況差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

AWARD-7研究是一項(xiàng)旨在比較度拉糖肽與甘精胰島素在合并中重度（3~4期）慢性腎臟病（CKD）的T2DM患者中有效性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共納入577例患者，次要終點(diǎn)事件涉及eGFR、UACR，結(jié)果顯示：度拉糖肽（1次/周）除具有降糖作用外，還可延緩患者eGFR下降。一項(xiàng)針對(duì)13例T2DM伴微量白蛋白尿患者的研究發(fā)現(xiàn)，艾塞那肽治療15周可有效降低患者24 h尿白蛋白水平，且這種作用并不完全依賴于血糖控制。IMAMURA等研究結(jié)果顯示，23例T2DM伴糖尿病腎病患者在應(yīng)用腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑基礎(chǔ)上使用利拉魯肽治療12個(gè)月后UACR降低，eGFR下降速度延緩，提示利拉魯肽可能成為治療糖尿病腎病的潛在藥物。

目前，關(guān)于GLP-1受體激動(dòng)劑的以腎臟結(jié)局為主要終點(diǎn)事件的大型前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)正在進(jìn)行中，但相關(guān)CVOT進(jìn)行的探索性分析已發(fā)現(xiàn)GLP-1受體激動(dòng)劑可改善蛋白尿?！吨袊?guó)成人2型糖尿病合并心腎疾病患者降糖藥物臨床應(yīng)用專家共識(shí)》推薦T2DM合并CKD患者不論糖化血紅蛋白是否達(dá)標(biāo)，若無禁忌則均應(yīng)加用SGLT-2抑制劑，但若患者不能使用SGLT-2抑制劑則建議選擇具有腎臟獲益證據(jù)的GLP-1受體激動(dòng)劑；《2020 KDIGO臨床實(shí)踐指南：CKD患者的糖尿病管理》推薦經(jīng)二甲雙胍和SGLT-2抑制劑治療后血糖仍不能達(dá)標(biāo)的T2DM合并CKD患者應(yīng)用GLP-1受體激動(dòng)劑；2021年ADA指南推薦GLP-1受體激動(dòng)劑用于糖尿病腎病患者。

需要注意的是，T2DM患者應(yīng)用GLP-1受體激動(dòng)劑時(shí)同樣需根據(jù)eGFR調(diào)整劑量，如約6%的利拉魯肽經(jīng)腎臟排泄，eGFR<15 ml·min-1·（1.73 m2）-1者禁止使用；艾塞那肽、利司那肽均以腎臟排泄為主，eGFR<30 ml·min-1·（1.73 m2）-1者禁止使用。

小 結(jié)

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隨著新型降糖藥物不斷上市及越來越多的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果公布，臨床治療糖尿病腎病有了更多選擇，且已有國(guó)內(nèi)外指南對(duì)新型降糖藥物在T2DM合并CKD患者中的應(yīng)用進(jìn)行了推薦。目前，多項(xiàng)關(guān)于新型降糖藥物的以腎臟結(jié)局為主要終點(diǎn)事件的大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)正在進(jìn)行中，相信隨著其研究結(jié)果公布及對(duì)新型降糖藥物改善CKD患者腎臟結(jié)局作用機(jī)制的深入研究將為臨床治療T2DM，尤其是合并CKD的T2DM患者提供更多的藥物選擇方面的新證據(jù)，但由于T2DM合并CKD患者eGFR會(huì)出現(xiàn)不同程度的降低、eGFR<60 ml·min-1·（1.73 m2）-1者應(yīng)用新型降糖藥物可能會(huì)出現(xiàn)藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)改變，因此選擇新型降糖藥物改善T2DM合并CKD患者腎臟結(jié)局時(shí)還應(yīng)確保其安全性，并注意在使用過程中監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)的發(fā)生。

編輯：鹿飛飛

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