近十余年來(lái)，降糖藥物的研發(fā)取得重大進(jìn)展，多種新型降糖藥物陸續(xù)上市，其中二肽基肽酶4（DPP-4）抑制劑、鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)動(dòng)蛋白2（SGLT-2）抑制劑、胰高血糖素樣肽1（GLP-1）受體激動(dòng)劑已顯示出降糖作用之外的腎臟保護(hù)作用，并被相關(guān)臨床指南或?qū)＜夜沧R(shí)推薦。本文結(jié)合最新指南及臨床試驗(yàn)總結(jié)、分析了新型降糖藥物對(duì)2型糖尿病（T2DM）患者的腎臟獲益，以期為臨床更好地應(yīng)用新型降糖藥物提供參考。

SGLT-2抑制劑

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SGLT-2抑制劑主要通過(guò)抑制腎小管SGLT-2而降低腎糖閾、促進(jìn)尿葡萄糖排泄，進(jìn)而達(dá)到降低血糖的作用。目前已被我國(guó)批準(zhǔn)的可在臨床使用的SGLT-2抑制劑包括卡格列凈、達(dá)格列凈、恩格列凈，其中卡格列凈是首個(gè)完成以腎臟結(jié)局為主要終點(diǎn)事件研究的SGLT-2抑制劑。

CREDENCE研究發(fā)表于2019年，是一項(xiàng)關(guān)于卡格列凈腎臟結(jié)局的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共納入4 401例合并慢性腎臟病（CKD）〔估算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）介于30~90 ml·min-1·（1.73 m2）-1且尿白蛋白/肌酐比值（UACR）介于300~5 000 mg/g〕的T2DM患者并以復(fù)合性終末期腎?。‥SRD）〔包括腎透析、腎移植、持續(xù)性eGFR<15 ml·min-1·（1.73 m2）-1、血肌酐倍增、腎病性或心血管性死亡〕為主要終點(diǎn)事件，結(jié)果顯示：卡格列凈與安慰劑相比可使患者包括ESRD、血肌酐倍增、腎病性死亡在內(nèi)的腎臟特異性終點(diǎn)事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低34%，使ESRD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低32%，并可降低尿白蛋白水平，延緩eGFR下降?；诳ǜ窳袃舻男难芙Y(jié)局試驗(yàn)（CVOT）即CANVAS研究次要復(fù)合終點(diǎn)事件（全因死亡、心血管性死亡、蛋白尿進(jìn)展、復(fù)合性心血管性死亡和因心力衰竭住院）進(jìn)行的分析雖未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但通過(guò)對(duì)腎臟特異性終點(diǎn)事件進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，卡格列凈可使T2DM患者蛋白尿分類進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低27%，使包括持續(xù)性eGFR下降、腎臟替代治療或腎病性死亡在內(nèi)的復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低40%。

DAPA-CKD研究發(fā)表于2020年9月，是一項(xiàng)針對(duì)4 304例糖尿病和非糖尿病CKD〔eGFR介于25~75 ml·min-1·（1.73 m2）-1，UACR介于200~5 000 mg/g〕患者進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，主要終點(diǎn)事件是持續(xù)性eGFR下降≥50%、ESRD、腎病性或心血管性死亡，結(jié)果顯示：無(wú)論有無(wú)糖尿病，達(dá)格列凈與安慰劑相比均可使CKD患者復(fù)合性終點(diǎn)事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低39%，使腎臟特異性終點(diǎn)事件（持續(xù)性eGFR下降≥50%、ESRD和腎病性死亡）發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低44%。DECLARE-TIMI 58是關(guān)于達(dá)格列凈的CVOT，納入的是合并動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病或多重危險(xiǎn)因素的eGFR≥60 ml·min-1·（1.73 m2）-1的T2DM患者，次要心腎復(fù)合終點(diǎn)包括持續(xù)性eGFR下降≥40%且低于60 ml·min-1·（1.73 m2）-1、ESRD〔腎透析時(shí)間≥90 d、腎移植、持續(xù)性eGFR<15 ml·min-1·（1.73 m2）-1、心血管性或腎病性死亡〕，研究結(jié)果顯示：無(wú)論有無(wú)動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病，達(dá)格列凈與安慰劑相比均可有效預(yù)防糖尿病腎病并延緩糖尿病腎病進(jìn)展，并可使腎臟特異性終點(diǎn)事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低47%，持續(xù)性eGFR下降≥40%且低于60 ml·min-1 ·（1.73 m2）-1發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低46%，ESRD或腎病性死亡風(fēng)險(xiǎn)降低59%。

DELIGHT研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、國(guó)際性、多中心研究，共納入461例T2DM合并中重度CKD患者〔UACR介于30~3 500 mg/g，eGFR介于25~75 ml·min-1·（1.73 m2）-1〕并在血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑治療基礎(chǔ)上加用達(dá)格列凈單藥或聯(lián)用沙格列汀，結(jié)果顯示：與安慰劑比較，達(dá)格列凈單藥或聯(lián)用沙格列汀均可有效降低T2DM合并中重度CKD患者UACR，其中治療24周時(shí)采用達(dá)格列凈單藥治療者平均UACR降低21%，而采用達(dá)格列凈聯(lián)合沙格列汀治療者平均UACR降低38%，提示在血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑治療基礎(chǔ)上加用達(dá)格列凈單藥即可有效降低T2DM合并中重度CKD患者尿白蛋白水平，而聯(lián)用達(dá)格列凈與沙格列汀則可更好地降低其血糖和尿白蛋白水平。

EMPA-REG OUTCOME研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、國(guó)際性、多中心CVOT，共納入7 020例合并心血管疾病且eGFR>30ml·min-1·（1.73 m2）-1的T2DM患者并在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予安慰劑或恩格列凈治療，結(jié)果顯示：與安慰劑相比，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用恩格列凈可使合并心血管疾病且eGFR>30 ml·min-1·（1.73 m2）-1的T2DM患者腎臟替代治療風(fēng)險(xiǎn)降低55%，使血肌酐倍增風(fēng)險(xiǎn)降低44%，使腎臟終點(diǎn)事件〔新發(fā)腎病或腎病進(jìn)展（進(jìn)展為大量蛋白尿即UACR≥30 mg/g、血肌酐倍增、腎臟替代治療或腎病性死亡）〕發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低39%，使新發(fā)蛋白尿（UACR≥30 mg/g）發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低38%；進(jìn)一步對(duì)EMPA-REG OUTCOME研究中的UACR進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，無(wú)論存在微量白蛋白尿（UACR介于30~300 mg/g）還是大量蛋白尿（UACR>300 mg/g），恩格列凈與安慰劑相比均能降低合并心血管疾病的T2DM患者尿白蛋白排泄。目前，關(guān)于恩格列凈對(duì)糖尿病和非糖尿病CKD患者腎臟結(jié)局影響的研究——EMPA-KIDNEY研究正在進(jìn)行中。

綜上，SGLT-2抑制劑可有效降低T2DM患者尿白蛋白水平及包括eGFR持續(xù)性下降、血肌酐倍增、ESRD、腎病性死亡在內(nèi)的腎臟復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)于2020年發(fā)布的《中國(guó)成人2型糖尿病合并心腎疾病患者降糖藥物臨床應(yīng)用專家共識(shí)》推薦T2DM合并CKD患者（不論糖化血紅蛋白是否達(dá)標(biāo)）聯(lián)合應(yīng)用SGLT-2抑制劑以改善腎臟結(jié)局；《2020 KDIGO臨床實(shí)踐指南：CKD患者的糖尿病管理》推薦二甲雙胍和SGLT-2抑制劑作為糖尿病合并CKD患者的一線降糖藥物；2021年美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）指南推薦eGFR≥30 ml·min-1·（1.73 m2）-1和UACR≥300 mg/g的糖尿病腎病患者應(yīng)用SGLT-2抑制劑。

需要注意的是，雖然《2020 KDIGO臨床實(shí)踐指南：CKD患者的糖尿病管理》和2021年ADA指南均指出eGFR≥30 ml·min-1·（1.73 m2）-1的T2DM患者可以使用SGLT-2抑制劑，但2020年發(fā)布的《中國(guó)成人2型糖尿病合并心腎疾病患者降糖藥物臨床應(yīng)用專家共識(shí)》和2019年發(fā)布的《2型糖尿病合并慢性腎臟病患者口服降糖藥治療中國(guó)專家共識(shí)（2019年更新版）》并不推薦eGFR<45 ml·min-1·（1.73 m2）-1的T2DM患者使用SGLT-2抑制劑，因此臨床應(yīng)用SGLT-2抑制劑時(shí)也需根據(jù)T2DM患者eGFR調(diào)整劑量，其中eGFR≥60 ml·min-1·（1.73 m2）-1者不受限制，45 ml·min-1·（1.73 m2）-1<eGFR<60 ml·min-1·（1.73 m2）-1者需減量，eGFR<45 ml·min-1·（1.73 m2）-1者不推薦使用。

小 結(jié)

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隨著新型降糖藥物不斷上市及越來(lái)越多的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果公布，臨床治療糖尿病腎病有了更多選擇，且已有國(guó)內(nèi)外指南對(duì)新型降糖藥物在T2DM合并CKD患者中的應(yīng)用進(jìn)行了推薦。目前，多項(xiàng)關(guān)于新型降糖藥物的以腎臟結(jié)局為主要終點(diǎn)事件的大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)正在進(jìn)行中，相信隨著其研究結(jié)果公布及對(duì)新型降糖藥物改善CKD患者腎臟結(jié)局作用機(jī)制的深入研究將為臨床治療T2DM，尤其是合并CKD的T2DM患者提供更多的藥物選擇方面的新證據(jù)，但由于T2DM合并CKD患者eGFR會(huì)出現(xiàn)不同程度的降低、eGFR<60 ml·min-1·（1.73 m2）-1者應(yīng)用新型降糖藥物可能會(huì)出現(xiàn)藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)改變，因此選擇新型降糖藥物改善T2DM合并CKD患者腎臟結(jié)局時(shí)還應(yīng)確保其安全性，并注意在使用過(guò)程中監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)的發(fā)生。

編輯：鹿飛飛

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網(wǎng)址: 新型降糖藥物的“腎”助攻（二）：SGLT http://m.u1s5d6.cn/newsview449484.html