近十余年來，降糖藥物的研發(fā)取得重大進(jìn)展，多種新型降糖藥物陸續(xù)上市，其中二肽基肽酶4（DPP-4）抑制劑、鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)動蛋白2（SGLT-2）抑制劑、胰高血糖素樣肽1（GLP-1）受體激動劑已顯示出降糖作用之外的腎臟保護(hù)作用，并被相關(guān)臨床指南或?qū)＜夜沧R推薦。本文結(jié)合最新指南及臨床試驗(yàn)總結(jié)、分析了新型降糖藥物對2型糖尿?。═2DM）患者的腎臟獲益，以期為臨床更好地應(yīng)用新型降糖藥物提供參考。

DPP-4抑制劑

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GLP-1主要以葡萄糖濃度依賴的方式促進(jìn)胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌，而DPP-4抑制劑主要通過抑制DPP-4來減少GLP-1在體內(nèi)的失活、提高內(nèi)源性GLP-1含量。目前已在國內(nèi)上市的DPP-4抑制劑包括利格列汀、沙格列汀、西格列汀、維格列汀、阿格列汀，其中除利格列汀外，其他DPP-4抑制劑75%以上經(jīng)腎臟排泄，而由于慢性腎臟病（CKD）患者常存在腎小球?yàn)V過功能下降，因此臨床應(yīng)用DPP-4抑制劑時(shí)需注意根據(jù)患者估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）調(diào)整劑量；利格列汀僅有5%經(jīng)腎臟排泄，CKD 1~5期患者均無需根據(jù)eGFR調(diào)整劑量。

2019年發(fā)表的CARMELINA研究是一項(xiàng)關(guān)于利格列汀的國際性、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照臨床試驗(yàn)，共納入6 979例有心血管高風(fēng)險(xiǎn)〔有血管性疾?。òü跔顒用}疾病、卒中或周圍血管疾?。┣夷虬椎鞍?肌酐比值（UACR）>30 mg/g〕和腎病高風(fēng)險(xiǎn)〔eGFR介于46~75 ml·min-1·（1.73 m2）-1且UACR>200 mg/g或eGFR介于15~45 ml·min-1·（1.73 m2）-1〕的T2DM患者并隨機(jī)給予利格列汀或安慰劑治療，主要終點(diǎn)事件是首次發(fā)生心血管性死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中，次要終點(diǎn)事件是腎臟復(fù)合終點(diǎn)事件，即首次發(fā)生終末期腎?。‥SRD）、腎病性死亡、持續(xù)性eGFR降低≥40%；結(jié)果顯示：利格列汀與安慰劑相比雖可有效延緩蛋白尿分類的進(jìn)展（如從正常蛋白尿進(jìn)展為微量或大量蛋白尿、微量白蛋白尿進(jìn)展為大量蛋白尿），但并未降低腎臟復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

針對4項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期臨床試驗(yàn)的匯總分析結(jié)果顯示，利格列汀聯(lián)合血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑治療24周可有效降低T2DM患者尿白蛋白水平，且不受收縮壓和糖化血紅蛋白水平影響，但治療前后eGFR變化無臨床意義；針對13項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)的匯總分析結(jié)果顯示，利格列汀治療可使T2DM患者臨床相關(guān)腎臟不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低16%。MARLINA-T2D研究是針對利格列汀的首個(gè)旨在探討在常規(guī)治療基礎(chǔ)上使用利格列汀對T2DM合并蛋白尿患者腎病影響的隨機(jī)、安慰劑對照、前瞻性臨床試驗(yàn)，共納入360例糖化血紅蛋白介于6.5%~10.0%、eGFR≥30 ml·min-1·（1.73 m2）-1且UACR介于30~3 000 mg/g的T2DM患者，但結(jié)果未發(fā)現(xiàn)利格能降低T2DM合并蛋白尿患者尿白蛋白水平。

SAVOR-TIMI 53研究通過對隨機(jī)接受沙格列汀或安慰劑治療的16 492例T2DM患者腎臟結(jié)局進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，即使患者尿白蛋白水平正常，沙格列汀也具有減少蛋白尿的作用，但其與安慰劑對eGFR的影響是相似的；一項(xiàng)納入120例合并高血壓、蛋白尿（UACR介于30~3 000 mg/g）的T2DM患者的單中心研究結(jié)果顯示，在接受穩(wěn)定劑量腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑基礎(chǔ)上給予沙格列汀和維格列汀治療12周均可有效降低患者UACR。

一項(xiàng)針對47例T2DM患者的初步研究發(fā)現(xiàn)，維格列汀治療8周可有效降低患者UACR。一項(xiàng)關(guān)于西格列汀對T2DM患者尿白蛋白水平影響的單中心研究發(fā)現(xiàn)，西格列汀治療6個(gè)月后可降低患者尿白蛋白水平，但eGFR無明顯變化；TECOS研究是一項(xiàng)關(guān)于西格列汀的心血管結(jié)局試驗(yàn)（CVOT），結(jié)果卻未發(fā)現(xiàn)西格列汀能降低T2DM患者臨床相關(guān)腎臟不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。另有研究發(fā)現(xiàn)，61例T2DM患者UACR經(jīng)阿格列汀治療12周后較治療前降低。目前尚缺乏關(guān)于DPP-4抑制劑的以腎臟結(jié)局為主要終點(diǎn)事件的大型、多中心、隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)。

小 結(jié)

隨著新型降糖藥物不斷上市及越來越多的隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果公布，臨床治療糖尿病腎病有了更多選擇，且已有國內(nèi)外指南對新型降糖藥物在T2DM合并CKD患者中的應(yīng)用進(jìn)行了推薦。目前，多項(xiàng)關(guān)于新型降糖藥物的以腎臟結(jié)局為主要終點(diǎn)事件的大型隨機(jī)對照試驗(yàn)正在進(jìn)行中，相信隨著其研究結(jié)果公布及對新型降糖藥物改善CKD患者腎臟結(jié)局作用機(jī)制的深入研究將為臨床治療T2DM，尤其是合并CKD的T2DM患者提供更多的藥物選擇方面的新證據(jù)，但由于T2DM合并CKD患者eGFR會出現(xiàn)不同程度的降低、eGFR<60 ml·min-1·（1.73 m2）-1者應(yīng)用新型降糖藥物可能會出現(xiàn)藥動學(xué)和藥效學(xué)改變，因此選擇新型降糖藥物改善T2DM合并CKD患者腎臟結(jié)局時(shí)還應(yīng)確保其安全性，并注意在使用過程中監(jiān)測不良反應(yīng)的發(fā)生。

編輯：鹿飛飛

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網(wǎng)址: 新型降糖藥物的“腎”助攻（一）：DPP http://m.u1s5d6.cn/newsview449500.html