糖尿病和肥胖之間存在著密不可分的聯(lián)系，它們常常如影隨形，相互促進。在中國，糖尿病的患病率大約為12%，而在這之中，有34%的患者同時伴有超重或肥胖的問題。通過有效的減重，不僅可以改善患者的代謝狀況，還能降低并發(fā)癥的風險，提高生活質(zhì)量。

近年來，隨著新型降糖藥物的研發(fā)和應用，肥胖治療領(lǐng)域迎來了一場革命，因為這些藥物不僅能有效降低血糖，還具有顯著的減重效果，為肥胖患者帶來了新的治療選擇，包括：胰高糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑、GLP-1/葡萄糖依賴性促胰島素釋放多肽（GIP）雙激動劑、GLP-1/胰高糖素受體（GCGR）雙激動劑、GLP-1/胰淀素（amylin）雙激動劑、GLP-1/GIP/GCGR三激動劑、鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2（SGLT2）抑制劑等。

那么，這些藥物的減重效果如何？本文逐一盤點。

GLP-1受體激動劑日制劑

——代表藥物“利拉魯肽”、“貝那魯肽”

利拉魯肽是一種GLP-1受體激動劑日制劑，于2023年7月在中國獲批，用于治療肥胖和超重。

來自我國的多中心隨機對照試驗（RCT）結(jié)果顯示，對于超重或肥胖的2型糖尿病（T2DM）患者，采用每日1.2或1.8毫克劑量的利拉魯肽進行治療，2年后，近半數(shù)患者的減重幅度超過5%，超過三分之一的患者減重幅度超過10%。此外，一項雙盲研究顯示，非糖尿病的超重或肥胖患者使用每日3.0毫克劑量的利拉魯肽，在更短的時間內(nèi)（56周）達到了5%和10%的減重目標。與其他GLP-1受體激動劑相比，使用利拉魯肽1年后，超過41%的患者減重幅度超過10%，五分之一的患者減重幅度超過15%。

貝那魯肽與利拉魯肽同步獲批，適用于成年肥胖癥患者的體重管理。與每日僅需一次的利拉魯肽不同，貝那魯肽需要患者每日隨餐服用三次，以模擬天然GLP-1的分泌模式。研究指出，貝那魯肽具有療程短、起效快的特點，用藥3個月平均減重可達9.1公斤，且有近四分之三的受試者減重幅度超過10%。

GLP-1受體激動劑周制劑

——代表藥物“司美格魯肽”

司美格魯肽是目前美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準用于減重的GLP-1受體激動劑周制劑。在STEP-2研究中，約四分之一的患者在用藥超過一年后平均減重幅度超過了15%；而在STEP-8研究中，減重幅度超過20%的患者比例超過了總?cè)藬?shù)的三分之一。

司美格魯肽的減重效果呈現(xiàn)出明顯的劑量依賴性。RCT研究結(jié)果顯示，隨著司美格魯肽劑量的逐步增加，其減重效果也變得更加顯著，減重幅度范圍在6%到13.8%之間。

GLP-1/GIP雙通道激動劑

——代表藥物“替爾泊肽”

GLP-1/GIP雙通道激動劑替爾泊肽（Tirzepatide）是首個單分子雙靶點上市藥物，在2022年獲得FDA批準，用于2型糖尿病患者的降糖治療，并在2023年批準用于肥胖患者的長期體重管理。

該藥物在減重方面展現(xiàn)出顯著的效果。臨床研究表明，用藥一年余后，超過一半的受試者實現(xiàn)了減重幅度超過20%的顯著效果。與司美格魯肽等其他GLP-1受體激動劑相似，替爾泊肽的減重效果同樣具有劑量依賴性。在SURPASS-4研究中，隨著替爾泊肽劑量的增加（5、10、15 mg），觀察到的減重幅度也相應提高，范圍在8.1%到13%之間。

GLP-1/GCGR雙激動劑

——代表藥物“BI-456906”

BI-456906是一種源自胃泌酸調(diào)節(jié)素（Oxyntomodulin）的GLP-1/GCGR雙激動劑，屬于內(nèi)源性雙激動劑類別。這款藥物的特點在于其較長的半衰期，允許每周僅需一次的皮下注射。它的作用機制包括抑制食欲、減緩胃排空，以及增加能量消耗，從而幫助減輕體重。

近年來，GLP-1/GCGR雙激動劑的臨床研究在國外主要集中于糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肥胖癥等領(lǐng)域。一項RCT研究顯示，BI-456906在短期內(nèi)（16周）展現(xiàn)出良好的減重效果，最高減重百分比達到12.7%，并且具有滿意的安全性和耐受性。目前，BI-456906已在中國完成了針對肥胖癥患者的II期臨床試驗的招募工作。

GLP-1/GIP/GCGR三激動劑

——代表藥物“Retatrutide”和“MWN101”

目前已有兩款GLP-1/GIP/GCGR三激動劑正在研發(fā)中，分別是國外的LY3437943（Retatrutide）和國內(nèi)的MWN101。

Retatrutide每周使用1次，Ⅰ期臨床試驗結(jié)果顯示，隨訪3個月后受試者體重降低最高達9 kg 。一項隨機雙盲Ⅱ期臨床試驗納入了275例T2DM合并超重肥胖的患者，使用時間為36周，結(jié)果顯示，Retatrutide的減重效應存在劑量依賴性，隨著劑量的增加，減重幅度逐漸增大（3.19%~16.94%）。

Jastreboff等的一項Ⅱ期臨床試驗隨訪時間接近1年，超過3/4的受試者減重幅度>10%。正在推進的關(guān)于Retatrutide的Ⅲ期臨床試驗主要圍繞肥胖癥合并心血管疾病的患者開展研究，其長期安全性、心血管及其他系統(tǒng)的作用有待試驗結(jié)果揭曉。

2023年3月，MWN101正式成為國內(nèi)首款GLP-1/GIP/GCGR三激動劑申報藥物，目標適應證包括T2DM和肥胖癥，也期待后續(xù)試驗的結(jié)果。

SGLT2抑制劑

——代表藥物“恩格列凈、達格列凈、卡格列凈”

SGLT2抑制劑是一類新型的抗糖尿病藥物，通過增加尿糖排泄來降低血糖水平，并且已經(jīng)顯示出一定的減重效果，盡管這一效果相對有限。

在幾項重要的臨床研究中，包括EMPA-REG研究（恩格列凈）、DECLARE-TIMI研究（達格列凈）和CANVAS研究（卡格列凈），受試者在使用SGLT2抑制劑后普遍經(jīng)歷了體重的下降。在一項頭對頭的比較研究中，使用達格列凈治療7個月的受試者平均減重2.2公斤。

此外，一項綜合分析了469項關(guān)于SGLT2抑制劑的研究的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，平均而言，經(jīng)過半年的治療，體重下降了1.92公斤。

其他口服制劑

——代表藥物“Orforglipron”

為了克服肽類藥物生物利用度低的限制，新藥Orforglipron被逐步開發(fā)。Orforglipron是一種口服的小分子GLP-1受體部分激動劑，同樣需要每日服用，但它不受食物和其他藥物的影響，且餐前餐后均可服用。在已完成的II期臨床研究中，使用Orforglipron半年的減重幅度達到了10.1公斤。目前，該藥物在中國正處于III期臨床試驗的申請階段。

減重對于糖尿病管理的益處

減重對于糖尿病患者具有多種益處，這些益處不僅限于血糖控制的改善，還包括整體健康狀況的提升。以下是減重對糖尿病患者的一些主要益處：

?改善血糖控制：減重可以提高身體對胰島素的敏感性，從而幫助降低血糖水平。

?減少藥物依賴（甚至實現(xiàn)緩解）：隨著體重的減輕，一些糖尿病患者可能會發(fā)現(xiàn)他們需要較少的藥物來控制血糖。

?降低心血管疾病風險：減重有助于降低高血壓、高血脂和心血管疾病的風險，這些都是糖尿病常見的并發(fā)癥。

?改善肝臟健康：減重有助于減少脂肪肝病的風險，這是一種與糖尿病和肥胖癥相關(guān)的疾病。

?改善腎臟功能：減輕體重可以減少糖尿病腎病的風險或延緩其進展。

?提高生活質(zhì)量：減重可以增加能量水平，改善睡眠，提高整體生活質(zhì)量。

?減少炎癥：體重減輕通常伴隨著全身炎癥水平的降低，炎癥是糖尿病和其他慢性疾病的關(guān)鍵因素。

?改善呼吸：對于有阻塞性睡眠呼吸暫停的糖尿病患者，減重可以顯著改善呼吸和睡眠質(zhì)量。

?提高生育能力：對于想要懷孕的女性糖尿病患者，減重可以提高生育能力并減少妊娠并發(fā)癥的風險。

?減少并發(fā)癥：長期而言，減重可以減少糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的風險，如神經(jīng)病變、視網(wǎng)膜病變和足部問題。

?增強身體活動能力：隨著體重的減輕，進行身體活動變得更容易，這進一步有助于體重管理和健康。

?心理健康益處：減重還可以提高自信心和自尊心，減少與糖尿病相關(guān)的心理壓力。

?經(jīng)濟益處：長期來看，通過預防并發(fā)癥和減少藥物使用，減重可能會減少與糖尿病相關(guān)的醫(yī)療費用。

參考資料

陳燕銘, 莫子健, 譚鶯. 新型降糖藥物的減重效果可以替代減重手術(shù)嗎？[J]. 中華糖尿病雜志, 2024, 16(4): 377-382. DOI: 10.3760/cma.j.cn115791-20240105-00008.

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