文章來(lái)源：中華糖尿病雜志, 2022,14(11) : 1136-1142
作者：張俊清
單位：北京大學(xué)第一醫(yī)院內(nèi)分泌科
摘要
胰高糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）對(duì)糖尿病微血管病變具有多效性保護(hù)作用。筆者主要闡述GLP-1RA對(duì)糖尿病腎臟病、糖尿病視網(wǎng)膜病變和糖尿病周圍神經(jīng)病變的保護(hù)機(jī)制和臨床研究進(jìn)展。GLP-1RA的腎臟保護(hù)機(jī)制包括抗炎和抗氧化應(yīng)激；調(diào)節(jié)電解質(zhì)平衡，促進(jìn)尿鈉排泄；改善血流動(dòng)力學(xué)，緩解高濾過(guò)狀態(tài)；抑制腎臟纖維化的形成，并受多重代謝因素的影響。但GLP-1RA糖尿病微血管病變保護(hù)背后復(fù)雜的機(jī)制仍有待進(jìn)一步發(fā)掘，仍需要更多的臨床研究來(lái)闡明。
糖尿病正在成為全球公共衛(wèi)生的主要威脅。據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟估計(jì)，2021年全球成年糖尿病患者數(shù)量為5.37億（10.5%），預(yù)計(jì)到2045年患者人數(shù)將達(dá)到7.84億［ 1］ 。我國(guó)糖尿病患病率在過(guò)去十年間呈持續(xù)攀升的趨勢(shì)，2015至2017年在中國(guó)大陸31個(gè)省、自治區(qū)、直轄市對(duì)75 880名18歲及以上成人的橫斷面研究顯示，根據(jù)世界衛(wèi)生組織標(biāo)準(zhǔn)，中國(guó)成人糖尿病患病率為11.2%，推算中國(guó)大陸成人糖尿病患病人數(shù)達(dá)1.298億［ 2］ 。僅在2019年，就有420萬(wàn)成人死于糖尿病及其并發(fā)癥［ 3］ 。而微血管并發(fā)癥影響12%~18%的2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）患者，是導(dǎo)致這些患者預(yù)期壽命縮短、生活質(zhì)量下降和生活成本高昂的重要原因［ 4］ 。胰高糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）在中國(guó)的應(yīng)用已逾10年，在其降糖療效與安全性得到充分驗(yàn)證的同時(shí)，也有更多關(guān)于遠(yuǎn)期并發(fā)癥的獲益被挖掘，被國(guó)內(nèi)外權(quán)威指南推薦［ 5, 6, 7］ 。尤其是2022年美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)指南明確推薦，對(duì)于合并動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。╝therosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）/高危因素的T2DM患者，GLP-1RA作為一線治療藥物［ 6］ 。GLP-1RA現(xiàn)已經(jīng)過(guò)數(shù)次迭代創(chuàng)新，目前全球共有9款藥物獲批上市，分別是艾塞那肽、利拉魯肽、艾塞那肽周制劑、利司那肽、聚乙二醇洛塞那肽、阿必魯肽、度拉糖肽、貝那魯肽、司美格魯肽（曾用名索馬魯肽）。此外，2019年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)口服司美格魯肽上市，成為首個(gè)GLP-1RA口服劑型［ 8］ 。大量臨床前研究結(jié)果顯示，GLP-1RA對(duì)糖尿病微血管病變具有多效性保護(hù)作用［ 9］ 。筆者就GLP-1RA對(duì)糖尿病微血管病變的保護(hù)作用及前景進(jìn)行闡述，以饗讀者。
一、GLP-1RA在T2DM微血管病變中保護(hù)的機(jī)制
（一）GLP-1RA的腎臟保護(hù)機(jī)制
糖尿病通過(guò)代謝因素和血流動(dòng)力學(xué)改變對(duì)腎臟結(jié)構(gòu)和功能產(chǎn)生損傷，GLP-1RA可顯著改善糖尿病患者大血管和微血管病變的預(yù)后，且不依賴于血糖差異。而GLP-1RA對(duì)腎臟的保護(hù)機(jī)制復(fù)雜且尚未完全闡明，但現(xiàn)有證據(jù)表明可能通過(guò)多種作用途徑，如通過(guò)增加尿鈉排泄、超濾、降低腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）活性、降低炎癥因子來(lái)直接介導(dǎo)，或通過(guò)改善血壓、血糖、體重等多重代謝危險(xiǎn)因素的間接影響，從而改善尿白蛋白/肌酐比值（urinary albumin/creatinine ratio，UACR）、減少腎損害和腎替代療法 ［ 10］ 。
1.抗炎和抗氧化應(yīng)激：T2DM與慢性低度炎癥密切相關(guān)，后者是影響腎功能和形態(tài)的氧化應(yīng)激、增殖和纖維化的重要因素 ［ 10, 11］ 。GLP-1RA可通過(guò)激活蛋白激酶A，上調(diào)環(huán)磷酸腺苷水平，抑制煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶活性，從而抑制糖尿病腎臟?。╠iabetic kidney disease，DKD）的炎癥信號(hào)通路，減少蛋白尿，改善DKD組織學(xué)特征 ［ 12］ 。例如，Exendin-4可通過(guò)刺激環(huán)磷酸腺苷和蛋白激酶A來(lái)抑制人系膜細(xì)胞的增殖和纖維化 ［ 13］ ；利拉魯肽可通過(guò)抑制煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4的轉(zhuǎn)錄，顯著降低腎內(nèi)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β和纖連蛋白的水平，從而改善腎臟炎癥，降低鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病小鼠的尿蛋白水平 ［ 14］ 。
另一個(gè)與氧化應(yīng)激及DKD進(jìn)展有關(guān)的主要分子靶點(diǎn)是活化B細(xì)胞核因子kappa-輕鏈增強(qiáng)子（nuclear factor kappa-B，NF-κB），胰高糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受體信號(hào)通路可通過(guò)下調(diào)NF-κB，介導(dǎo)增加內(nèi)皮一氧化氮合酶水平、抑制細(xì)胞中腫瘤壞死因子的表達(dá)，從而發(fā)揮有益作用 ［ 11, 12，15］ 。動(dòng)物研究結(jié)果顯示，利拉魯肽可減少與肥胖相關(guān)的腎小球病模型中足細(xì)胞的結(jié)構(gòu)損傷 ［ 15］ 。在糖尿病動(dòng)物模型研究中還發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽調(diào)節(jié)作用涉及DKD發(fā)生多種途徑，如腎內(nèi)皮細(xì)胞中的JAK/STAT和MAPK途徑 ［ 15, 16］ 。
2.調(diào)節(jié)電解質(zhì)平衡，促進(jìn)尿鈉排泄：在健康和T2DM人群的實(shí)驗(yàn)和臨床研究中證實(shí)，GLP-1RA可誘導(dǎo)腎鈉排泄并增加尿流量 ［ 17］ ，這種作用通過(guò)抑制位于腎單位近端小管上皮細(xì)胞頂膜的通道得以實(shí)現(xiàn)，是由蛋白激酶A激活環(huán)磷酸腺苷生成，鈉氫交換蛋白3（NHE3）的磷酸化介導(dǎo) ［ 18］ 。此外，GLP-1RA也可通過(guò)降低腎素和血管緊張素Ⅱ循環(huán)水平和作用來(lái)間接影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng) ［ 19, 20］ ，或通過(guò)調(diào)節(jié)鉀、氯和鈣的腎小管離子交換在排鈉和利尿中發(fā)揮作用 ［ 19，21］ 。
腎小管上皮細(xì)胞凋亡與再生之間的平衡對(duì)于DKD的進(jìn)展至關(guān)重要，研究顯示，利拉魯肽則可明顯提高細(xì)胞活力，減少細(xì)胞自噬標(biāo)志物的表達(dá)，上調(diào)GLP-1受體表達(dá)，抑制腎小管細(xì)胞凋亡，發(fā)揮腎臟保護(hù)作用 ［ 22］ 。
3.改善血流動(dòng)力學(xué)，緩解高濾過(guò)狀態(tài)：腎小球超濾機(jī)制是DKD的主要破壞因素和早期特征，尤其是當(dāng)其伴有白蛋白尿和腎功能下降時(shí) ［ 23］ 。腎小球血管內(nèi)皮中存在大量的GLP-1受體，理論上，GLP-1RA可與這些受體結(jié)合，調(diào)節(jié)腎小球?yàn)V過(guò)功能。但就證據(jù)而言，GLP-1RA對(duì)腎小球血流動(dòng)力學(xué)的影響仍未達(dá)成共識(shí)。GLP-1RA介導(dǎo)大鼠模型中一氧化氮合酶活性和表達(dá)增加，該作用可使一氧化氮的產(chǎn)生增加，對(duì)腎小球前小動(dòng)脈產(chǎn)生直接的血管舒張作用，從而提高腎小球?yàn)V過(guò)率。此外，應(yīng)用GLP-1和GLP-1RA進(jìn)行短期干預(yù)的研究結(jié)果也顯示，一氧化氮依賴性腎小球傳入小動(dòng)脈血管舒張誘導(dǎo)的腎小球?yàn)V過(guò)率和有效腎血流量增加 ［ 24］ 。但值得注意的是，這些模型多是在沒(méi)有糖尿病的嚙齒動(dòng)物中進(jìn)行的，GLP-1和GLP-1RA的藥物劑量超過(guò)了人類治療濃度。另一方面，糖尿病動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床前研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1RA可減少腎小球超濾并在DKD中提供腎臟保護(hù)。如在糖尿病嚙齒動(dòng)物的實(shí)驗(yàn)研究中，利拉魯肽和西格列汀給藥4~8周可顯著降低腎小球高濾過(guò)率，改善高濾過(guò)狀態(tài) ［ 25］ 。在16例出現(xiàn)超濾的肥胖受試者中，已經(jīng)觀察到單劑量GLP-1輸注降低了受試者的腎小球?yàn)V過(guò)率 ［ 26］ 。綜上，GLP-1RA可以影響腎臟血流動(dòng)力學(xué)，但在不同特征人群、不同藥物劑量或研究設(shè)計(jì)中存在差異。因此，GLP-1RA通過(guò)多途徑改善血流動(dòng)力學(xué)來(lái)保護(hù)腎臟的研究潛力較大。
4.抑制腎臟纖維化的形成：腎臟纖維化是DKD的病理改變之一，腎小管間質(zhì)纖維化增多與腎功能下降密切相關(guān) ［ 27］ 。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)選取雄性C57BL/6小鼠，隨機(jī)分為輸尿管梗阻術(shù)構(gòu)建腎臟纖維化模型組和假手術(shù)組，從手術(shù)日始，分別隨機(jī)接受利拉魯肽300 μg/kg或鹽水每12小時(shí)共7 d，取出小鼠左腎進(jìn)行組織學(xué)分析。結(jié)果顯示，利拉魯肽顯著縮小實(shí)驗(yàn)鼠腎間質(zhì)纖維化面積，原因可能在于利拉魯肽抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1激活的Amad3以及ERK1/2信號(hào)，減少細(xì)胞外基質(zhì)沉積，防止發(fā)生腎臟纖維化 ［ 28］ 。此外，還有研究提示，GLP-1RA可通過(guò)改善腎臟線粒體功能、調(diào)節(jié)能量代謝，但證據(jù)相對(duì)匱乏，尚有待進(jìn)一步研究 ［ 29］ 。
5.多重代謝因素：在糖尿病患者中，高血糖及其伴隨的一系列代謝紊亂（如胰島素抵抗、高血壓、血脂異常、超重/肥胖等）均可導(dǎo)致DKD的發(fā)生和進(jìn)展，嚴(yán)格控制以上危險(xiǎn)因素可明顯預(yù)防、延緩DKD。而GLP-1RA在多項(xiàng)大型Ⅲ期研究中已經(jīng)顯示具有強(qiáng)效降糖、減重作用，同時(shí)兼顧降壓、調(diào)脂、改善胰島素抵抗的多重作用，可能也是其腎臟保護(hù)作用的間接作用 ［ 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40］ 。
（二）糖尿病視網(wǎng)膜病變的保護(hù)機(jī)制
嚴(yán)格控制血糖對(duì)于預(yù)防糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）的發(fā)展至關(guān)重要。糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin A 1c ，HbA 1c ）每降低1%，DR發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低30%~40% ［ 41］ 。但也有研究顯示，強(qiáng)化血糖控制對(duì)DR的影響并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，患者人群、基線視網(wǎng)膜功能水平、胰島素的使用、治療時(shí)間及方式以及隨訪時(shí)間等差異都是導(dǎo)致產(chǎn)生上述兩種不同結(jié)論的重要因素 ［ 42］ 。
除了嚴(yán)格控制血糖，GLP-1RA還可通過(guò)抗氧化應(yīng)激、抗炎癥以及對(duì)血管-視網(wǎng)膜屏障的保護(hù)作用對(duì)DR產(chǎn)生有益影響。研究表明，GLP-1RA可以通過(guò)減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡和膠質(zhì)細(xì)胞活化來(lái)抑制神經(jīng)損傷。此外，還可通過(guò)緊密連接和血視網(wǎng)膜屏障細(xì)胞的保護(hù)讓血視網(wǎng)膜屏障細(xì)胞免受損傷。體外研究發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽可以通過(guò)增加硫氧還蛋白的表達(dá)，減輕氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，激活蛋白激酶樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶途徑，從而保護(hù)Müller細(xì)胞免受高血糖誘導(dǎo)的損傷 ［ 43, 44］ 。還有研究者發(fā)現(xiàn)利拉魯肽 ［ 45］ 、利司那肽 ［ 46］ 等藥物在早期DR中的視網(wǎng)膜神經(jīng)保護(hù)作用。
（三）周圍神經(jīng)保護(hù)機(jī)制
GLP-1RA基于GLP-1受體發(fā)揮作用，GLP-1受體在人體胰腺、心臟、腸道、腎臟、大腦、視網(wǎng)膜以及周圍神經(jīng)系統(tǒng)等的組織中廣泛表達(dá) ［ 47］ 。GLP-1RA的周圍神經(jīng)保護(hù)作用同樣與GLP-1受體的激活相關(guān)。對(duì)糖尿病周圍神經(jīng)病變的研究表明，Ex4治療可改善鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病小鼠運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢和掌爪表皮內(nèi)的神經(jīng)纖維密度 ［ 48］ 。還有研究證實(shí)，Ex4治療明顯改善糖尿病多發(fā)性神經(jīng)病變及維生素B6缺乏導(dǎo)致的神經(jīng)功能及行為的異常，使坐骨神經(jīng)及脊髓背根神經(jīng)節(jié)形態(tài)恢復(fù)正常 ［ 49］ 。
二、GLP-1RA在糖尿病微血管病變保護(hù)方面的臨床研究進(jìn)展
1.GLP-1RA的腎臟安全性及臨床結(jié)局：近年來(lái)，許多研究評(píng)估了GLP-1RA在腎功能不全患者中應(yīng)用的療效與安全性，以及對(duì)主要不良腎臟事件的影響，結(jié)果顯示，GLP-1RA整體對(duì)腎臟呈中性影響，但利拉魯肽、司美格魯肽、度拉糖肽等部分藥物表現(xiàn)出明確的腎臟獲益。一項(xiàng)為期26周的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)（LIRA-RENAL研究），納入279例伴有中度腎損害的T2DM患者，平均年齡67歲，平均病程15年，在既往治療基礎(chǔ)上增加每日1次1.8 mg利拉魯肽或安慰劑，結(jié)果顯示，在6個(gè)月的研究中，利拉魯肽組患者腎臟功能無(wú)惡化，與安慰劑組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但有更優(yōu)的降糖效果（ P <0.001），同時(shí)還伴隨著2.41 kg的體重下降，提示利拉魯肽可安全用于糖尿病伴中度腎損害患者，并保持良好的降糖、減重療效 ［ 50］ 。
此外，多項(xiàng)高質(zhì)量的大型心血管結(jié)局試驗(yàn)（cardiovascular outcomes trial，CVOT） ［ 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40，51］ 證實(shí)，部分GLP-1RA可顯著改善糖尿病患者的腎臟結(jié)局（表1），而最新的國(guó)內(nèi)外指南也根據(jù)不斷累積的循證證據(jù)，對(duì)降糖藥物選擇路徑進(jìn)行了顛覆傳統(tǒng)的更新。
利拉魯肽的LEADER研究中，共納入9 340例存在心血管事件高風(fēng)險(xiǎn)的T2DM患者，其中20.7%患者的估算的腎小球?yàn)V過(guò)率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）為30~59 ml·min -1 ·（1.73 m 2 ） -1 ，2.4%患者eGFR<30 ml·min -1 ·（1.73 m 2 ） -1 ，對(duì)研究次要終點(diǎn)腎臟復(fù)合終點(diǎn)事件（包括新發(fā)持續(xù)性大量白蛋白尿、持續(xù)性血肌酐水平倍增、終末期腎臟病和因腎臟病死亡）的分析結(jié)果顯示，與安慰劑治療相比，利拉魯肽治療能延緩患者DKD的發(fā)生和發(fā)展，并可使他們腎臟復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低22%，其中腎臟獲益主要由新發(fā)大量白蛋白尿驅(qū)動(dòng)（發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低26%） ［ 30］ 。
一項(xiàng)司美格魯肽CVOT臨床試驗(yàn)（SUSTAIN 6）中 ［ 31］ ，共納入3 297例存在心血管事件高風(fēng)險(xiǎn)的T2DM患者，設(shè)定新發(fā)持續(xù)性大量白蛋白尿、持續(xù)性血肌酐水平倍增、eGFR<45 ml·min -1 ·（1.73 m 2 ） -1 或需持續(xù)腎臟替代治療（透析或腎移植）為腎臟終點(diǎn)事件，隨訪2年后，司美格魯肽治療組的新發(fā)腎臟病或腎臟病惡化的發(fā)生率顯著降低（ P <0.05）。
對(duì)SUSTAIN 1~7試驗(yàn)的事后分析發(fā)現(xiàn)，與安慰劑治療相比，司美格魯肽治療能持續(xù)降低T2DM患者的蛋白尿水平，且此作用在治療16周后即可觀察到，并在整個(gè)研究期內(nèi)得以維持，其中微量和大量白蛋白尿患者的蛋白尿水平降幅最大（約50%） ［ 52］ 。
一項(xiàng)關(guān)于SUSTAIN 6試驗(yàn)和LEADER試驗(yàn)的匯總分析評(píng)估了司美格魯肽（1次/周）和利拉魯肽（1次/d）對(duì)T2DM患者的腎臟結(jié)局影響，包括蛋白尿變化、eGFR年斜率以及eGFR從基線開(kāi)始持續(xù)下降（30%、40%、50%和57%）的時(shí)間 ［ 53］ 。結(jié)果顯示，與安慰劑相比，司美格魯肽或利拉魯肽治療的患者從基線到隨機(jī)分組后的2年內(nèi)，蛋白尿降低了24%（95%CI為20%~27%）， P <0.001；司美格魯肽1.0 mg和利拉魯肽治療的eGFR年斜率分別顯著降低0.87和0.26 ml·min -1 ·（1.73 m 2 ） -1 （均 P <0.001）；司美格魯肽或利拉魯肽顯著降低eGFR持續(xù)降低40%和50%的風(fēng)險(xiǎn)（HR分別為0.86和0.80， P 值分別為0.039和0.023）。這項(xiàng)研究表明，對(duì)于T2DM患者而言，司美格魯肽和利拉魯肽具有保護(hù)腎臟的作用，且這種效應(yīng)在合并慢性腎臟病的患者中更為明顯。
3.GLP-1RA對(duì)周圍神經(jīng)病變的作用及臨床結(jié)局：LEADER研究是首個(gè)報(bào)告GLP-1RA對(duì)T2DM患者足部潰瘍影響數(shù)據(jù)的研究，結(jié)果顯示，在LEADER研究期間出現(xiàn)糖尿病足的患者中，利拉魯肽組較安慰劑組截肢風(fēng)險(xiǎn)顯著降低35%（HR為0.65，95%CI為0.55~0.95， P =0.028），而在感染、外周血管重建等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 ［ 57］ 。
三、總結(jié)及展望
隨著循證證據(jù)的完善和臨床實(shí)踐的不斷驗(yàn)證，GLP-1RA潛在的對(duì)糖尿病微血管病變的保護(hù)作用將會(huì)使其成為治療糖尿病微血管病變的有效手段，GLP-1RA降糖外的血管保護(hù)作用所帶來(lái)的獲益，除了強(qiáng)化以患者為中心、以疾病結(jié)局為導(dǎo)向的糖尿病管理理念的切實(shí)執(zhí)行，也在推動(dòng)國(guó)內(nèi)外臨床指南的不斷更新。美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)指南中，推薦GLP-1RA作為T2DM合并ASCVD或高危因素患者的一線治療藥物；改善全球腎臟病預(yù)后組織首次制定的慢性腎臟合并糖尿病患者診治指南中，推薦GLP-1RA用于此類合并癥患者治療［ 58］ 。但GLP-1RA糖尿病微血管病變保護(hù)背后復(fù)雜的機(jī)制仍有待進(jìn)一步發(fā)掘，仍需要更多的臨床研究來(lái)闡明，領(lǐng)域內(nèi)關(guān)于周圍神經(jīng)病變的相關(guān)指南亦有待完善。
利益沖突所有作者聲明無(wú)利益沖突
參考文獻(xiàn)略
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