文章來源：中華糖尿病雜志, 2022,14(11) : 1136-1142
作者：張俊清
單位：北京大學(xué)第一醫(yī)院內(nèi)分泌科
摘要
胰高糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）對糖尿病微血管病變具有多效性保護作用。筆者主要闡述GLP-1RA對糖尿病腎臟病、糖尿病視網(wǎng)膜病變和糖尿病周圍神經(jīng)病變的保護機制和臨床研究進展。GLP-1RA的腎臟保護機制包括抗炎和抗氧化應(yīng)激；調(diào)節(jié)電解質(zhì)平衡，促進尿鈉排泄；改善血流動力學(xué)，緩解高濾過狀態(tài)；抑制腎臟纖維化的形成，并受多重代謝因素的影響。但GLP-1RA糖尿病微血管病變保護背后復(fù)雜的機制仍有待進一步發(fā)掘，仍需要更多的臨床研究來闡明。
糖尿病正在成為全球公共衛(wèi)生的主要威脅。據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟估計，2021年全球成年糖尿病患者數(shù)量為5.37億（10.5%），預(yù)計到2045年患者人數(shù)將達到7.84億［ 1］ 。我國糖尿病患病率在過去十年間呈持續(xù)攀升的趨勢，2015至2017年在中國大陸31個省、自治區(qū)、直轄市對75 880名18歲及以上成人的橫斷面研究顯示，根據(jù)世界衛(wèi)生組織標準，中國成人糖尿病患病率為11.2%，推算中國大陸成人糖尿病患病人數(shù)達1.298億［ 2］ 。僅在2019年，就有420萬成人死于糖尿病及其并發(fā)癥［ 3］ 。而微血管并發(fā)癥影響12%~18%的2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者，是導(dǎo)致這些患者預(yù)期壽命縮短、生活質(zhì)量下降和生活成本高昂的重要原因［ 4］ 。胰高糖素樣肽-1受體激動劑（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）在中國的應(yīng)用已逾10年，在其降糖療效與安全性得到充分驗證的同時，也有更多關(guān)于遠期并發(fā)癥的獲益被挖掘，被國內(nèi)外權(quán)威指南推薦［ 5, 6, 7］ 。尤其是2022年美國糖尿病學(xué)會指南明確推薦，對于合并動脈粥樣硬化性心血管疾?。╝therosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）/高危因素的T2DM患者，GLP-1RA作為一線治療藥物［ 6］ 。GLP-1RA現(xiàn)已經(jīng)過數(shù)次迭代創(chuàng)新，目前全球共有9款藥物獲批上市，分別是艾塞那肽、利拉魯肽、艾塞那肽周制劑、利司那肽、聚乙二醇洛塞那肽、阿必魯肽、度拉糖肽、貝那魯肽、司美格魯肽（曾用名索馬魯肽）。此外，2019年美國食品藥品監(jiān)督管理局批準口服司美格魯肽上市，成為首個GLP-1RA口服劑型［ 8］ 。大量臨床前研究結(jié)果顯示，GLP-1RA對糖尿病微血管病變具有多效性保護作用［ 9］ 。筆者就GLP-1RA對糖尿病微血管病變的保護作用及前景進行闡述，以饗讀者。
一、GLP-1RA在T2DM微血管病變中保護的機制
（一）GLP-1RA的腎臟保護機制
糖尿病通過代謝因素和血流動力學(xué)改變對腎臟結(jié)構(gòu)和功能產(chǎn)生損傷，GLP-1RA可顯著改善糖尿病患者大血管和微血管病變的預(yù)后，且不依賴于血糖差異。而GLP-1RA對腎臟的保護機制復(fù)雜且尚未完全闡明，但現(xiàn)有證據(jù)表明可能通過多種作用途徑，如通過增加尿鈉排泄、超濾、降低腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）活性、降低炎癥因子來直接介導(dǎo)，或通過改善血壓、血糖、體重等多重代謝危險因素的間接影響，從而改善尿白蛋白/肌酐比值（urinary albumin/creatinine ratio，UACR）、減少腎損害和腎替代療法 ［ 10］ 。
1.抗炎和抗氧化應(yīng)激：T2DM與慢性低度炎癥密切相關(guān)，后者是影響腎功能和形態(tài)的氧化應(yīng)激、增殖和纖維化的重要因素 ［ 10, 11］ 。GLP-1RA可通過激活蛋白激酶A，上調(diào)環(huán)磷酸腺苷水平，抑制煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶活性，從而抑制糖尿病腎臟?。╠iabetic kidney disease，DKD）的炎癥信號通路，減少蛋白尿，改善DKD組織學(xué)特征 ［ 12］ 。例如，Exendin-4可通過刺激環(huán)磷酸腺苷和蛋白激酶A來抑制人系膜細胞的增殖和纖維化 ［ 13］ ；利拉魯肽可通過抑制煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4的轉(zhuǎn)錄，顯著降低腎內(nèi)轉(zhuǎn)化生長因子β和纖連蛋白的水平，從而改善腎臟炎癥，降低鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病小鼠的尿蛋白水平 ［ 14］ 。
另一個與氧化應(yīng)激及DKD進展有關(guān)的主要分子靶點是活化B細胞核因子kappa-輕鏈增強子（nuclear factor kappa-B，NF-κB），胰高糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受體信號通路可通過下調(diào)NF-κB，介導(dǎo)增加內(nèi)皮一氧化氮合酶水平、抑制細胞中腫瘤壞死因子的表達，從而發(fā)揮有益作用 ［ 11, 12，15］ 。動物研究結(jié)果顯示，利拉魯肽可減少與肥胖相關(guān)的腎小球病模型中足細胞的結(jié)構(gòu)損傷 ［ 15］ 。在糖尿病動物模型研究中還發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽調(diào)節(jié)作用涉及DKD發(fā)生多種途徑，如腎內(nèi)皮細胞中的JAK/STAT和MAPK途徑 ［ 15, 16］ 。
2.調(diào)節(jié)電解質(zhì)平衡，促進尿鈉排泄：在健康和T2DM人群的實驗和臨床研究中證實，GLP-1RA可誘導(dǎo)腎鈉排泄并增加尿流量 ［ 17］ ，這種作用通過抑制位于腎單位近端小管上皮細胞頂膜的通道得以實現(xiàn)，是由蛋白激酶A激活環(huán)磷酸腺苷生成，鈉氫交換蛋白3（NHE3）的磷酸化介導(dǎo) ［ 18］ 。此外，GLP-1RA也可通過降低腎素和血管緊張素Ⅱ循環(huán)水平和作用來間接影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng) ［ 19, 20］ ，或通過調(diào)節(jié)鉀、氯和鈣的腎小管離子交換在排鈉和利尿中發(fā)揮作用 ［ 19，21］ 。
腎小管上皮細胞凋亡與再生之間的平衡對于DKD的進展至關(guān)重要，研究顯示，利拉魯肽則可明顯提高細胞活力，減少細胞自噬標志物的表達，上調(diào)GLP-1受體表達，抑制腎小管細胞凋亡，發(fā)揮腎臟保護作用 ［ 22］ 。
3.改善血流動力學(xué)，緩解高濾過狀態(tài)：腎小球超濾機制是DKD的主要破壞因素和早期特征，尤其是當(dāng)其伴有白蛋白尿和腎功能下降時 ［ 23］ 。腎小球血管內(nèi)皮中存在大量的GLP-1受體，理論上，GLP-1RA可與這些受體結(jié)合，調(diào)節(jié)腎小球濾過功能。但就證據(jù)而言，GLP-1RA對腎小球血流動力學(xué)的影響仍未達成共識。GLP-1RA介導(dǎo)大鼠模型中一氧化氮合酶活性和表達增加，該作用可使一氧化氮的產(chǎn)生增加，對腎小球前小動脈產(chǎn)生直接的血管舒張作用，從而提高腎小球濾過率。此外，應(yīng)用GLP-1和GLP-1RA進行短期干預(yù)的研究結(jié)果也顯示，一氧化氮依賴性腎小球傳入小動脈血管舒張誘導(dǎo)的腎小球濾過率和有效腎血流量增加 ［ 24］ 。但值得注意的是，這些模型多是在沒有糖尿病的嚙齒動物中進行的，GLP-1和GLP-1RA的藥物劑量超過了人類治療濃度。另一方面，糖尿病動物實驗和臨床前研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1RA可減少腎小球超濾并在DKD中提供腎臟保護。如在糖尿病嚙齒動物的實驗研究中，利拉魯肽和西格列汀給藥4~8周可顯著降低腎小球高濾過率，改善高濾過狀態(tài) ［ 25］ 。在16例出現(xiàn)超濾的肥胖受試者中，已經(jīng)觀察到單劑量GLP-1輸注降低了受試者的腎小球濾過率 ［ 26］ 。綜上，GLP-1RA可以影響腎臟血流動力學(xué)，但在不同特征人群、不同藥物劑量或研究設(shè)計中存在差異。因此，GLP-1RA通過多途徑改善血流動力學(xué)來保護腎臟的研究潛力較大。
4.抑制腎臟纖維化的形成：腎臟纖維化是DKD的病理改變之一，腎小管間質(zhì)纖維化增多與腎功能下降密切相關(guān) ［ 27］ 。一項動物實驗選取雄性C57BL/6小鼠，隨機分為輸尿管梗阻術(shù)構(gòu)建腎臟纖維化模型組和假手術(shù)組，從手術(shù)日始，分別隨機接受利拉魯肽300 μg/kg或鹽水每12小時共7 d，取出小鼠左腎進行組織學(xué)分析。結(jié)果顯示，利拉魯肽顯著縮小實驗鼠腎間質(zhì)纖維化面積，原因可能在于利拉魯肽抑制轉(zhuǎn)化生長因子β1激活的Amad3以及ERK1/2信號，減少細胞外基質(zhì)沉積，防止發(fā)生腎臟纖維化 ［ 28］ 。此外，還有研究提示，GLP-1RA可通過改善腎臟線粒體功能、調(diào)節(jié)能量代謝，但證據(jù)相對匱乏，尚有待進一步研究 ［ 29］ 。
5.多重代謝因素：在糖尿病患者中，高血糖及其伴隨的一系列代謝紊亂（如胰島素抵抗、高血壓、血脂異常、超重/肥胖等）均可導(dǎo)致DKD的發(fā)生和進展，嚴格控制以上危險因素可明顯預(yù)防、延緩DKD。而GLP-1RA在多項大型Ⅲ期研究中已經(jīng)顯示具有強效降糖、減重作用，同時兼顧降壓、調(diào)脂、改善胰島素抵抗的多重作用，可能也是其腎臟保護作用的間接作用 ［ 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40］ 。
（二）糖尿病視網(wǎng)膜病變的保護機制
嚴格控制血糖對于預(yù)防糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）的發(fā)展至關(guān)重要。糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin A 1c ，HbA 1c ）每降低1%，DR發(fā)生風(fēng)險降低30%~40% ［ 41］ 。但也有研究顯示，強化血糖控制對DR的影響并無統(tǒng)計學(xué)意義，進一步分析發(fā)現(xiàn)，患者人群、基線視網(wǎng)膜功能水平、胰島素的使用、治療時間及方式以及隨訪時間等差異都是導(dǎo)致產(chǎn)生上述兩種不同結(jié)論的重要因素 ［ 42］ 。
除了嚴格控制血糖，GLP-1RA還可通過抗氧化應(yīng)激、抗炎癥以及對血管-視網(wǎng)膜屏障的保護作用對DR產(chǎn)生有益影響。研究表明，GLP-1RA可以通過減少神經(jīng)細胞凋亡和膠質(zhì)細胞活化來抑制神經(jīng)損傷。此外，還可通過緊密連接和血視網(wǎng)膜屏障細胞的保護讓血視網(wǎng)膜屏障細胞免受損傷。體外研究發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽可以通過增加硫氧還蛋白的表達，減輕氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，激活蛋白激酶樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶途徑，從而保護Müller細胞免受高血糖誘導(dǎo)的損傷 ［ 43, 44］ 。還有研究者發(fā)現(xiàn)利拉魯肽 ［ 45］ 、利司那肽 ［ 46］ 等藥物在早期DR中的視網(wǎng)膜神經(jīng)保護作用。
（三）周圍神經(jīng)保護機制
GLP-1RA基于GLP-1受體發(fā)揮作用，GLP-1受體在人體胰腺、心臟、腸道、腎臟、大腦、視網(wǎng)膜以及周圍神經(jīng)系統(tǒng)等的組織中廣泛表達 ［ 47］ 。GLP-1RA的周圍神經(jīng)保護作用同樣與GLP-1受體的激活相關(guān)。對糖尿病周圍神經(jīng)病變的研究表明，Ex4治療可改善鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病小鼠運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢和掌爪表皮內(nèi)的神經(jīng)纖維密度 ［ 48］ 。還有研究證實，Ex4治療明顯改善糖尿病多發(fā)性神經(jīng)病變及維生素B6缺乏導(dǎo)致的神經(jīng)功能及行為的異常，使坐骨神經(jīng)及脊髓背根神經(jīng)節(jié)形態(tài)恢復(fù)正常 ［ 49］ 。
二、GLP-1RA在糖尿病微血管病變保護方面的臨床研究進展
1.GLP-1RA的腎臟安全性及臨床結(jié)局：近年來，許多研究評估了GLP-1RA在腎功能不全患者中應(yīng)用的療效與安全性，以及對主要不良腎臟事件的影響，結(jié)果顯示，GLP-1RA整體對腎臟呈中性影響，但利拉魯肽、司美格魯肽、度拉糖肽等部分藥物表現(xiàn)出明確的腎臟獲益。一項為期26周的隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗（LIRA-RENAL研究），納入279例伴有中度腎損害的T2DM患者，平均年齡67歲，平均病程15年，在既往治療基礎(chǔ)上增加每日1次1.8 mg利拉魯肽或安慰劑，結(jié)果顯示，在6個月的研究中，利拉魯肽組患者腎臟功能無惡化，與安慰劑組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但有更優(yōu)的降糖效果（ P <0.001），同時還伴隨著2.41 kg的體重下降，提示利拉魯肽可安全用于糖尿病伴中度腎損害患者，并保持良好的降糖、減重療效 ［ 50］ 。
此外，多項高質(zhì)量的大型心血管結(jié)局試驗（cardiovascular outcomes trial，CVOT） ［ 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40，51］ 證實，部分GLP-1RA可顯著改善糖尿病患者的腎臟結(jié)局（表1），而最新的國內(nèi)外指南也根據(jù)不斷累積的循證證據(jù)，對降糖藥物選擇路徑進行了顛覆傳統(tǒng)的更新。
利拉魯肽的LEADER研究中，共納入9 340例存在心血管事件高風(fēng)險的T2DM患者，其中20.7%患者的估算的腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）為30~59 ml·min -1 ·（1.73 m 2 ） -1 ，2.4%患者eGFR<30 ml·min -1 ·（1.73 m 2 ） -1 ，對研究次要終點腎臟復(fù)合終點事件（包括新發(fā)持續(xù)性大量白蛋白尿、持續(xù)性血肌酐水平倍增、終末期腎臟病和因腎臟病死亡）的分析結(jié)果顯示，與安慰劑治療相比，利拉魯肽治療能延緩患者DKD的發(fā)生和發(fā)展，并可使他們腎臟復(fù)合終點事件發(fā)生風(fēng)險降低22%，其中腎臟獲益主要由新發(fā)大量白蛋白尿驅(qū)動（發(fā)生風(fēng)險降低26%） ［ 30］ 。
一項司美格魯肽CVOT臨床試驗（SUSTAIN 6）中 ［ 31］ ，共納入3 297例存在心血管事件高風(fēng)險的T2DM患者，設(shè)定新發(fā)持續(xù)性大量白蛋白尿、持續(xù)性血肌酐水平倍增、eGFR<45 ml·min -1 ·（1.73 m 2 ） -1 或需持續(xù)腎臟替代治療（透析或腎移植）為腎臟終點事件，隨訪2年后，司美格魯肽治療組的新發(fā)腎臟病或腎臟病惡化的發(fā)生率顯著降低（ P <0.05）。
對SUSTAIN 1~7試驗的事后分析發(fā)現(xiàn)，與安慰劑治療相比，司美格魯肽治療能持續(xù)降低T2DM患者的蛋白尿水平，且此作用在治療16周后即可觀察到，并在整個研究期內(nèi)得以維持，其中微量和大量白蛋白尿患者的蛋白尿水平降幅最大（約50%） ［ 52］ 。
一項關(guān)于SUSTAIN 6試驗和LEADER試驗的匯總分析評估了司美格魯肽（1次/周）和利拉魯肽（1次/d）對T2DM患者的腎臟結(jié)局影響，包括蛋白尿變化、eGFR年斜率以及eGFR從基線開始持續(xù)下降（30%、40%、50%和57%）的時間 ［ 53］ 。結(jié)果顯示，與安慰劑相比，司美格魯肽或利拉魯肽治療的患者從基線到隨機分組后的2年內(nèi)，蛋白尿降低了24%（95%CI為20%~27%）， P <0.001；司美格魯肽1.0 mg和利拉魯肽治療的eGFR年斜率分別顯著降低0.87和0.26 ml·min -1 ·（1.73 m 2 ） -1 （均 P <0.001）；司美格魯肽或利拉魯肽顯著降低eGFR持續(xù)降低40%和50%的風(fēng)險（HR分別為0.86和0.80， P 值分別為0.039和0.023）。這項研究表明，對于T2DM患者而言，司美格魯肽和利拉魯肽具有保護腎臟的作用，且這種效應(yīng)在合并慢性腎臟病的患者中更為明顯。
3.GLP-1RA對周圍神經(jīng)病變的作用及臨床結(jié)局：LEADER研究是首個報告GLP-1RA對T2DM患者足部潰瘍影響數(shù)據(jù)的研究，結(jié)果顯示，在LEADER研究期間出現(xiàn)糖尿病足的患者中，利拉魯肽組較安慰劑組截肢風(fēng)險顯著降低35%（HR為0.65，95%CI為0.55~0.95， P =0.028），而在感染、外周血管重建等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義 ［ 57］ 。
三、總結(jié)及展望
隨著循證證據(jù)的完善和臨床實踐的不斷驗證，GLP-1RA潛在的對糖尿病微血管病變的保護作用將會使其成為治療糖尿病微血管病變的有效手段，GLP-1RA降糖外的血管保護作用所帶來的獲益，除了強化以患者為中心、以疾病結(jié)局為導(dǎo)向的糖尿病管理理念的切實執(zhí)行，也在推動國內(nèi)外臨床指南的不斷更新。美國糖尿病學(xué)會指南中，推薦GLP-1RA作為T2DM合并ASCVD或高危因素患者的一線治療藥物；改善全球腎臟病預(yù)后組織首次制定的慢性腎臟合并糖尿病患者診治指南中，推薦GLP-1RA用于此類合并癥患者治療［ 58］ 。但GLP-1RA糖尿病微血管病變保護背后復(fù)雜的機制仍有待進一步發(fā)掘，仍需要更多的臨床研究來闡明，領(lǐng)域內(nèi)關(guān)于周圍神經(jīng)病變的相關(guān)指南亦有待完善。
利益沖突所有作者聲明無利益沖突
參考文獻略
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（來源：中華糖尿病雜志）
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