作者簡(jiǎn)介:竇梅,女,博士,研究方向:營(yíng)養(yǎng)與慢性病。審者簡(jiǎn)介:馬愛(ài)國(guó),男,教授,研究方向:營(yíng)養(yǎng)流行病學(xué)?；痦?xiàng)目:國(guó)家自然科學(xué)基金(30872103); 中國(guó)營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)營(yíng)養(yǎng)科研基金(CNA2007-6)

胰島素抵抗是正常劑量的胰島素產(chǎn)生低于正常生物學(xué)效應(yīng)的一種狀態(tài)。單位濃度的胰島素其細(xì)胞效應(yīng)減弱,組織對(duì)胰島素的敏感性下降,代償性引起胰島β細(xì)胞分泌胰島素增加,從而產(chǎn)生高胰島素血癥。其實(shí)質(zhì)為胰島素介導(dǎo)的細(xì)胞糖代謝能力的減低。在胰島素抵抗初期,機(jī)體通過(guò)代償性胰島素分泌增多可以維持血糖在正常水平,隨著胰腺β細(xì)胞功能減退,當(dāng)不能再產(chǎn)生足夠的胰島素以增強(qiáng)胰島素敏感性時(shí),葡萄糖穩(wěn)態(tài)遭到破壞,就會(huì)出現(xiàn)葡萄糖耐量減低,以致2型糖尿病的發(fā)生。發(fā)生胰島素抵抗的主要部位是依賴(lài)胰島素的葡萄糖利用器官,如骨骼肌、肝臟、脂肪組織。

胰島素抵抗是遺傳和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果,以多個(gè)水平的缺陷為特征。其中環(huán)境因素包括肥胖、久坐和衰老等。

絕大多數(shù)胰島素抵抗是胰島素和胰島素受體結(jié)合后信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程發(fā)生障礙的結(jié)果,主要缺陷包括胰島素受體的酪氨酸激酶活性下降、胰島素信號(hào)傳導(dǎo)的異常、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)減少、葡萄糖磷酸化和糖原合成酶活性減弱等。

引起胰島素抵抗的主要原因及機(jī)制

（一）肥胖

肥胖引起的胰島素抵抗以抑制肝臟葡萄糖輸出和促進(jìn)脂肪組織和肌肉葡萄糖攝取的胰島素功能受損為特點(diǎn)。脂肪組織的大量積聚誘發(fā)了系統(tǒng)的胰島素抵抗,包括內(nèi)分泌失調(diào)、炎癥等。由肥胖引起的胰島素抵抗主要原因及機(jī)制如下：

1 游離脂肪酸：

脂肪組織的功能絕不僅僅是儲(chǔ)存中性脂肪、儲(chǔ)存和供應(yīng)能量、調(diào)節(jié)體溫等,它還是一個(gè)代謝十分活躍的內(nèi)分泌器官,能分泌數(shù)10種脂肪細(xì)胞因子和蛋白質(zhì)因子,對(duì)身體各系統(tǒng)和組織有重要的調(diào)節(jié)作用。脂肪組織內(nèi)分泌功能失調(diào)是肥胖導(dǎo)致糖尿病的重要原因。如肥胖者尤其是腹部肥胖者脂肪組織增加后更趨向于脂肪分解代謝,造成血漿游離脂肪酸(FFA)水平增高和細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)積聚。增高的FFA可以通過(guò)活化蛋白激酶如蛋白激酶K(PKK)、c-Jun氨基末端激酶(JNK)、核因子-κB(NF-κB)、核因子-κB抑制蛋白(IκB)激酶(IKK)等使胰島素受體底物(IRS)的絲氨酸殘基磷酸化作用增強(qiáng),引起胰島素受體底物（IRS）功能障礙,影響了胰島素介導(dǎo)的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn),導(dǎo)致糖代謝障礙 [3] 。另外, 游離脂肪酸（FFA）還具有直接抑制葡萄糖刺激的胰島β細(xì)胞分泌胰島素的作用。

越來(lái)越多的研究認(rèn)為脂肪組織是胰島素抵抗產(chǎn)生的始發(fā)部位。

一方面循環(huán)中游離脂肪酸（FFA）升高使脂質(zhì)過(guò)度沉積,導(dǎo)致脂肪細(xì)胞體積增大并伴有數(shù)目增多,另一方面增大的脂肪細(xì)胞通過(guò)分泌一系列激素和細(xì)胞因子,如游離脂肪酸（FFA）、血漿纖溶酶原活化抑制劑、TNF-α、IL-6及瘦素等,引起或加重胰島素抵抗。內(nèi)臟脂肪分解形成游離脂肪酸（FFA）的能力明顯高于其他部位的脂肪組織,內(nèi)臟甘油三酯(TG)儲(chǔ)存增加時(shí),經(jīng)過(guò)門(mén)靜脈輸送到肝臟的游離脂肪酸（FFA）增加。游離脂肪酸（FFA）升高能降低胰島素在肝臟中的作用,減少胰島素的清除,導(dǎo)致肝臟胰島素抵抗。

骨骼肌是2型糖尿病胰島素抵抗發(fā)生的主要部位。脂毒性參與了肌肉組織胰島素抵抗的病理生理過(guò)程,FFA水平升高通過(guò)葡萄糖-脂肪酸循環(huán)抑制肌肉組織對(duì)胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取量。FFA可在胰島素信號(hào)傳導(dǎo)的多個(gè)位點(diǎn)抑制胰島素信號(hào)傳遞,降低骨骼肌對(duì)胰島素的敏感性,引起骨骼肌胰島素抵抗和糖代謝障礙,如通過(guò)PKC通路使IRS-1的絲蘇氨酸位點(diǎn)磷酸化,降低IRS-1相關(guān)的PI3-K活性;減少GLUT-4的轉(zhuǎn)位和或與胞漿的融合等,抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)而誘發(fā)胰島素抵抗。

2 炎癥反應(yīng)：

研究表明,肥胖作為糖尿病的主要危險(xiǎn)因素是一種慢性炎癥狀態(tài)。肥胖使體內(nèi)脂肪蓄積、脂肪細(xì)胞體積增大,引起了釋放入血循環(huán)中的FFA增多和到達(dá)脂肪細(xì)胞的氧量減少,二者共同作用誘導(dǎo)了脂肪細(xì)胞中缺氧誘導(dǎo)因子(HIF-1)及下游目的基因的激活和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。由此導(dǎo)致了脂肪細(xì)胞的死亡和特異性的炎癥反應(yīng),包括促炎癥反應(yīng)因子如TNF-α、IL-6、C反應(yīng)蛋白生成和釋放增多等,通過(guò)胰島素干擾信號(hào)傳導(dǎo)通路引起肝臟、骨骼肌及脂肪組織的胰島素抵抗 。

促炎癥反應(yīng)因子TNF-α——是將炎癥和胰島素功能聯(lián)系起來(lái)的第一個(gè)致炎因子。研究表明,脂肪源性的TNF-α生成增多對(duì)肥胖人群胰島素抵抗的產(chǎn)生有著重要的影響TNF-α可以通過(guò)直接或間接等多種途徑影響胰島素功能。直接途徑包括誘導(dǎo)IRS-1絲氨酸磷酸化、下調(diào)IRS-1的表達(dá) ,及降低GLUT-4的數(shù)目等。 促炎癥反應(yīng)因子TNF-α還可以通過(guò)多種方式間接誘導(dǎo)胰島素抵抗。其中最重要的就是通過(guò)刺激經(jīng)多種途徑激活的MAPK介導(dǎo)的脂肪細(xì)胞脂解作用,升高血液中 FFA水平。Gasic等發(fā)現(xiàn)在嚙齒類(lèi)動(dòng)物,TNF-α誘導(dǎo)的Gi蛋白減少是引起脂解作用的最重要的機(jī)制。在人類(lèi),脂滴包被蛋白(perilipin)磷酸化水平升高和表達(dá)下降是TNF-α引起脂解效應(yīng)的主要因素 。TNF-α還可以通過(guò)誘導(dǎo)IL-6的生成 ,抑制加快血液中脂肪分解速度的adiponektin的合成 ,降低機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性。另外,促炎癥反應(yīng)因子TNF-α還可以通過(guò)引起脂肪組織的慢性炎癥誘導(dǎo)胰島素抵抗。

促炎癥反應(yīng)因子IL-6 ——脂肪組織是IL-6的主要分泌組織,血液中IL-6的濃度與肥胖、糖耐量減低和胰島素抵抗成正相關(guān) [13] 。IL-6對(duì)脂肪細(xì)胞和肝細(xì)胞的胰島素傳導(dǎo)具有直接作用。在脂肪細(xì)胞,IL-6使胰島素受體β亞基和IRS-1的蛋白表達(dá)減少,胰島素介導(dǎo)的酪氨酸激酶磷酸化水平及胰島素受體β亞基活性下降,同時(shí)通過(guò)下調(diào)GLUT-4的表達(dá),抑制了胰島素介導(dǎo)的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)和脂肪形成[14,15] 。在胰島素抵抗人群的脂肪組織中IL-6mRNA表達(dá)上升,導(dǎo)致胰島素介導(dǎo)的葡萄糖處理比率下降 [13]。有關(guān)IL-6在脂肪細(xì)胞胰島素抵抗中的作用目前還存在爭(zhēng)議。如有研究表明,IL-6處理3T3-L1脂肪細(xì)胞后,通過(guò)提高GLUT-1的內(nèi)在活性增強(qiáng)了葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn) [16] 。同時(shí)也有研究發(fā)現(xiàn),IL-6可以增強(qiáng)靜息狀態(tài)下人骨骼肌細(xì)胞的葡萄糖攝取和糖原合成及葡萄糖氧化,其機(jī)制與IL-6提高信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)物與轉(zhuǎn)錄激活劑3(STAT3)、AMP活化蛋白激酶K(AMPK)和p38絲裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)的磷酸化水平有關(guān)。

3 脂肪組織的異位蓄積：

隨著肥胖者血液FFA水平和其他脂質(zhì)的持續(xù)升高,可以導(dǎo)致甘油三酯等在骨骼肌和肝臟等內(nèi)臟組織的異位蓄積。脂肪在內(nèi)臟組織的異位蓄積既可以通過(guò)甘油三酯循環(huán)和FFA的產(chǎn)生影響胰島素敏感性,也可以通過(guò)有害的細(xì)胞內(nèi)途徑如活性氧自由基、線(xiàn)粒體功能障礙或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激產(chǎn)生胰島素抵抗。

（二）氧化應(yīng)激

高血糖、高血脂可導(dǎo)致線(xiàn)粒體產(chǎn)生大量活性氧簇(ROS),損壞線(xiàn)粒體功能,引起氧化應(yīng)激反應(yīng)。由ROS增多引起的氧化應(yīng)激在胰島素抵抗和糖尿病晚期并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。氧化應(yīng)激引起胰島素抵抗的分子機(jī)制為:過(guò)多的ROS可以導(dǎo)致絲蘇氨酸激酶(如JNK、IKK、p38-MAPK)的活化 ,這些活化的激酶可以通過(guò)大量的靶點(diǎn)直接提高IRS-1和IRS-2絲氨酸磷酸化水平或間接通過(guò)NF-κB介導(dǎo)的一系列轉(zhuǎn)錄事件,使機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性降低從而產(chǎn)生胰島素抵抗。另外,氧化應(yīng)激還通過(guò)抑制PI3-Kp85亞基向質(zhì)膜的轉(zhuǎn)運(yùn)激活、阻止GLUT-4囊泡向質(zhì)膜的轉(zhuǎn)運(yùn)及下調(diào)GLUT-4的表達(dá),抑制葡萄糖攝取,引起胰島素抵抗 。氧化應(yīng)激與脂肪的堆積和血糖升高相互關(guān)聯(lián) 。大量文獻(xiàn)證實(shí)通過(guò)逆轉(zhuǎn)ROS和抗氧化水平的平衡失調(diào)可以改善小鼠和人群的胰島素抵抗?fàn)顟B(tài),這使得氧化應(yīng)激作為胰島素抵抗的原因之一已經(jīng)被大家認(rèn)同。

（三）細(xì)胞內(nèi)在機(jī)制 

1 胰島素受體底物的磷酸化和脫磷酸化發(fā)生胰島素抵抗的關(guān)鍵部位是IRS,與胰島素信號(hào)傳導(dǎo)有關(guān)的IRS主要是IRS-1和IRS-2。IRS-1表達(dá)不足或者磷酸化異常均可導(dǎo)致胰島素抵抗。研究發(fā)現(xiàn),在胰島素抵抗和糖尿病人的脂肪細(xì)胞,IRS-1的表達(dá)和酪氨酸磷酸化水平均顯著降低 。IRS的表達(dá)減少或磷酸化增多使其與胰島素受體的結(jié)合能力減弱,對(duì)PI3-K的激活作用明顯下降,由此妨礙了胰島素信號(hào)傳導(dǎo)通路下游信號(hào)的傳導(dǎo)。其他因素,如TNF-α、FFA和細(xì)胞應(yīng)激這些抑制胰島素信號(hào)傳導(dǎo)和誘導(dǎo)胰島素抵抗的因素也可以通過(guò)激活絲蘇氨酸激酶引起IRS的磷酸化抑制IRS的功能。胰島素抵抗和糖尿病與IRS-1多態(tài)性也存在相互關(guān)聯(lián),最常見(jiàn)的是甘氨酸 972 ※精氨酸(Arg972) 。另外,Arg972 與肥胖病人的胰島素敏感性下降也有關(guān)系。Arg972 可以抑制胰島素受體的自磷酸化作用,IRS-1Arg972 變異體在培養(yǎng)的細(xì)胞可以導(dǎo)致胰島素刺激的PI3-K和Akt活性降低 ,同時(shí)抑制葡萄糖的攝取。IRS-2在胰島素抵抗和2型糖尿病中也發(fā)揮著重要作用。敲除IRS-1,保留IRS-2基因的小鼠出現(xiàn)了胰島素抵抗癥狀,在其分離的骨骼肌和脂肪組織中,胰島素誘導(dǎo)的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)減少,提示這些組織對(duì)胰島素反應(yīng)的降低與體內(nèi)的抵抗?fàn)顟B(tài)相關(guān),但由于β細(xì)胞代償性分泌增強(qiáng),未發(fā)生糖尿病 。敲除IRS-2,保留IRS-1基因的小鼠未出現(xiàn)β細(xì)胞代償性增生,較早出現(xiàn)了糖尿病癥狀。

2 線(xiàn)粒體功能障礙   胰島素抵抗和2型糖尿病與脂肪在肌肉和肝臟等內(nèi)臟器官的異位蓄積引起的線(xiàn)粒體功能障礙有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)重度的胰島素抵抗與肌肉及肝臟的高TG水平有關(guān),這些變化伴隨著線(xiàn)粒體功能障礙,如線(xiàn)粒體氧化活動(dòng)和ATP合成水平的下降。過(guò)氧化物酶體增生物激活受體-γ共同激活劑-1(PGC-1)是線(xiàn)粒體脂肪酸氧化和ATP合成相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄因子,研究發(fā)現(xiàn)在2型糖尿病人年輕、較瘦并有胰島素抵抗的后代中,PGC-1的水平下降,提示線(xiàn)粒體氧化磷酸化的遺傳缺陷可以導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)的積聚 ?；虮磉_(dá)譜分析亦表明,PGC-1表達(dá)和相關(guān)基因產(chǎn)物的減少可以影響胰島素抵抗和2型糖尿病人的線(xiàn)粒體功能。誘導(dǎo)和活化PGC-1可以改善線(xiàn)粒體功能并提高胰島素敏感性。上述結(jié)果表明線(xiàn)粒體功能缺陷引起的胰島素抵抗與細(xì)胞內(nèi)脂肪酸代謝產(chǎn)物增多后,阻礙肌肉和肝臟細(xì)胞的胰島素信號(hào)傳導(dǎo),降低其對(duì)胰島素的敏感性有關(guān)。

3內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激多種因素如低氧、高血糖、化學(xué)毒物等均可導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(ERS)。目前研究發(fā)現(xiàn),ERS在2型糖尿病的胰島β細(xì)胞功能受損及外周胰島素抵抗中占據(jù)著重要地位 。體外實(shí)驗(yàn)表明,ERS可引起包括肝臟、肌肉和脂肪等外周組織的胰島素抵抗。Kaneto等發(fā)現(xiàn)ERS 能激活肌醇需求激酶-1α(IRE-1α),繼而引起JNK信號(hào)通路活化。IRE-1α-JNK信號(hào)在2型糖尿病患者肝臟胰島素抵抗中發(fā)揮了重要作用。Ozcan等利用衣霉素誘導(dǎo)肝細(xì)胞ERS,發(fā)現(xiàn)胰島素刺激的Akt磷酸化和IRS-1酪氨酸磷酸化受到抑制,同時(shí)IRS-1絲氨酸磷酸化增強(qiáng)。胰島素受體及其下游IRS的絲氨酸磷酸化阻止了胰島素信號(hào)的傳導(dǎo),從而降低了胰島素在外周組織的敏感性,導(dǎo)致胰島素抵抗 。研究還發(fā)現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的一種分子伴侶———氧調(diào)節(jié)蛋白150(ORP150)的表達(dá)水平也可以影響肝臟胰島素敏感性。將表達(dá)正義、反義ORP150的基因重組腺病毒分別注射入C57BL KsJ-db db小鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn),肝細(xì)胞過(guò)度表達(dá)ORP150,可以促進(jìn)肝細(xì)胞內(nèi)Akt磷酸化和IRS-1酪氨酸磷酸化,減少糖異生的關(guān)鍵酶。磷酸丙酮酸羧化酶和葡萄糖-6-磷酸酶的表達(dá),從而抑制內(nèi)源性的肝葡萄糖輸出,減弱ERS引起的肝細(xì)胞胰島素抵抗。反之,抑制肝細(xì)胞的OPR150表達(dá)則降低IRS-1和Akt的磷酸化,增加磷酸丙酮酸羧化酶和葡萄糖-6-磷酸酶的表達(dá),導(dǎo)致糖異生增強(qiáng)和 C57BL KsJ-db db小鼠的胰島素敏感性下降。

（四） 微量元素缺乏

研究發(fā)現(xiàn),微量元素如鎂、鉻在葡萄糖代謝過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。胰島素抵抗和糖尿病狀態(tài)下存在著鎂、鉻等微量元素缺乏現(xiàn)象。鎂作為高能磷酸化代謝途徑酶的必需輔助因子參與能量代謝、蛋白質(zhì)合成和調(diào)節(jié)細(xì)胞膜的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)。近年發(fā)現(xiàn),鎂與糖尿病、胰島素抵抗關(guān)系密切。細(xì)胞內(nèi)鎂離子濃度太低可導(dǎo)致胰島素受體酪氨酸激酶活性下降,并抑制GLUT-4的轉(zhuǎn)位,引起外周組織對(duì)葡萄糖攝取能力下降。同時(shí)由于細(xì)胞內(nèi)鎂缺乏,對(duì)PKC的抑制作用減弱,PKC的活性增加可以通過(guò)促進(jìn)IRS-1絲蘇氨酸磷酸化使其與胰島素受體結(jié)合能力下降,并抑制其對(duì)下游PI3-K的激活作用。細(xì)胞內(nèi)鎂缺乏還可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)葡萄糖利用降低,由此促進(jìn)了外周組織的胰島素抵抗 。另外,胞內(nèi)鎂離子濃度的下降必然導(dǎo)致胞內(nèi)鈣濃度增加,細(xì)胞內(nèi)鈣離子的增加也是產(chǎn)生胰島素抵抗的相關(guān)因素 。低血鎂與血清中TNF-α和C反應(yīng)蛋白濃度升高也存在很大關(guān)聯(lián),表明鎂缺乏也參與了輕度慢性炎癥綜合征的發(fā)生、發(fā)展,并通過(guò)這個(gè)途徑導(dǎo)致了葡萄糖代謝紊亂。

結(jié)語(yǔ)：胰島素抵抗是由多種原因共同作用導(dǎo)致的一種胰島素效應(yīng)缺陷狀態(tài),是2型糖尿病的主要發(fā)病機(jī)制。了解胰島素抵抗的病因及機(jī)制對(duì)預(yù)防和干預(yù)糖尿病的發(fā)生發(fā)展具有重要意義。本文從肥胖、氧化應(yīng)激、細(xì)胞內(nèi)功能缺陷與微量元素缺乏4個(gè)方面對(duì)引起胰島素抵抗的主要原因進(jìn)行了綜述,解決這些問(wèn)題將有助于將糖尿病控制在萌芽狀態(tài),對(duì)避免或延緩糖尿病的發(fā)生發(fā)展及并發(fā)癥的出現(xiàn)具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。

相關(guān)知識(shí)

什么是生理性胰島素抵抗？生理性胰島素抵抗vs病理性胰島素抵抗
【健康學(xué)說(shuō)】 胰島素抵抗形成機(jī)制及對(duì)健康的負(fù)面影響
胰島素抵抗通過(guò)減肥可以治愈嗎
高碳水飲食與胰島素抵抗
瘦人怎樣改善胰島素抵抗
番石榴葉總黃酮對(duì)胰島β細(xì)胞胰島素抵抗影響的實(shí)驗(yàn)研究
翁建平教授團(tuán)隊(duì)揭示肝臟胰島素抵抗 (IR) 和脂肪變性的新型驅(qū)動(dòng)因子及其調(diào)控機(jī)制
胰島素抵抗解決方案，重啟身體代謝
胰島素瘤的引發(fā)原因有哪些？
HIIT對(duì)NAFLD合并糖尿病的肥胖患者內(nèi)臟脂質(zhì)、胰島素抵抗及健康相關(guān)生活質(zhì)量的影響

網(wǎng)址: 胰島素抵抗的原因及機(jī)制 http://m.u1s5d6.cn/newsview799257.html