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【健康學說】胰島素抵抗形成機制及對健康的負面影響

來源：泰然健康網時間：2024年12月02日 06:21

一， Ⅱ型糖尿?。═2DM）

糖尿病是一種代謝紊亂性疾病，其主要特征是體內胰島素的分泌不足或者細胞對胰島素的反應降低，導致血糖水平異常升高。根據(jù)糖尿病的病理學，糖尿病可以分為Ⅰ型糖尿病和Ⅱ型糖尿病。其中Ⅱ型糖尿病通常涉及包括遺傳、環(huán)境和生活方式等多種因素的相互作用，導致了疾病的發(fā)展。其主要病理特征有：

1)胰島功能減退：隨著疾病的進展，胰島素的分泌能力可能逐漸下降。這可能是由于胰島素產生的β細胞受損或死亡，導致胰島素分泌不足。

2)胰島素抵抗：二型糖尿病患者的細胞對胰島素的反應下降，這被稱為胰島素抵抗。正常情況下，胰島素會促進細胞對葡萄糖的攝取，但在胰島素抵抗的情況下，細胞對胰島素的反應減弱，導致葡萄糖無法有效進入細胞內。

3)肝糖原過度生成：在胰島素抵抗的情況下，肝臟會增加糖原合成，導致過度生成糖原并釋放葡萄糖入血液，進一步提高血糖水平。

4)胰島素抑制劑的分泌增加：某些患者可能會分泌較高水平的胰島素抑制劑，這些激素會減少胰島素的效果，導致血糖升高。

5) 脂肪組織的激素分泌異常：脂肪組織（脂肪細胞）也參與了胰島素抵抗的發(fā)展，因為它們能夠分泌一些影響胰島素敏感性的激素，如瘦素和腫瘤壞死因子α（TNF-α）等。 55391708659116449

圖-1 胰島素抵抗

二，胰島素抵抗

正常情況下胰島素會促進細胞對葡萄糖的攝取。但在外部有干擾因素情況下，細胞對胰島素的反應減弱，導致葡萄糖無法有效進入細胞內，這被稱為胰島素抵抗。機制上主要表現(xiàn)為細胞對胰島素信號的處理和響應上的異常(圖-1)。

1)胰島素受體下調(干擾胰島素受容體表達): 細胞表面上的胰島素受體數(shù)量減少，降低了細胞對胰島素的感知能力。

2)胰島素信號傳導通路異常(干擾激活GLUT4): 胰島素受體與其下游信號傳導通路的相互作用減弱或受阻，導致胰島素信號無法有效地傳遞至細胞內部，干擾GLUT4的激活。這可能涉及到多種信號通路，如IRS-1/2、PI3K/Akt、MAPK等。

3)葡萄糖轉運減少(影響GLUT4移動): 胰島素信號傳導通路異常會導致葡萄糖轉運蛋白（GLUT）的減少或不足，從而降低了細胞對葡萄糖的攝取能力。

4)葡萄糖酵解減弱(干擾細胞攝取葡萄糖): 胰島素抵抗可能導致葡萄糖酵解途徑中關鍵酶的活性下降，如磷酸化糖酶激酶（hexokinase）和磷酸烯醇式吡嘧酮羧酸激酶（phosphofructokinase），從而影響細胞內葡萄糖的代謝和利用。

5)脂肪酸合成增加: 胰島素抵抗可導致脂肪細胞中脂肪酸合成途徑的激活，促進脂肪酸合成和脂肪的堆積，同時抑制脂肪酸氧化，導致血脂異常。

這些異常的積累最終導致了細胞對胰島素的反應性降低，從而增加了血糖水平和胰島素水平的波動，最終導致了Ⅱ型糖尿病形成的發(fā)展。

三，胰島素抵抗形成的原因

導致胰島素抵抗的有高血糖，氧化壓力，糖化壓力，慢性炎癥等多種原因(圖-2)。

3.1 高血糖

高血糖是指血液中的葡萄糖濃度超過正常范圍的狀態(tài)。葡萄糖是一種重要的能量來源，人體通過食物攝取葡萄糖，并借助胰島素將其轉運到細胞內用于能量代謝。然而，當胰島素功能受損或細胞對胰島素的敏感性降低時，葡萄糖無法充分進入細胞內，導致其在血液中積累，從而形成高血糖。而長期的高血糖則對胰島素抵抗的形成產生影響。

1)炎癥反應：慢性高血糖狀態(tài)下，機體可能會產生炎癥反應，特別是脂肪組織中的炎癥因子（如腫瘤壞死因子-α）增加，這些炎癥因子可以干擾胰島素信號傳導途徑，導致細胞對胰島素的反應性降低，即胰島素抵抗。

2)脂肪堆積：高血糖狀態(tài)下，體內的脂肪組織可能增加，導致脂肪細胞釋放大量的脂肪酸和炎癥介質，進一步促進胰島素抵抗的發(fā)展。

3)線粒體功能受損：高血糖環(huán)境可能導致細胞內線粒體功能受損，產生過量的氧化應激，從而影響胰島素信號傳導通路，導致胰島素抵抗。

4)糖化終產物的生成：高血糖環(huán)境下，糖化終產物的生成增加，這些糖化終產物會與蛋白質發(fā)生反應，形成AGEs（糖基化終末產物），從而損傷細胞膜和受體的功能，影響胰島素信號傳導。 58131708659145135

圖-2 胰島素抵抗形成原因

3.2 糖化壓力

糖化壓力是指由高血糖引起的糖化終產物（AGEs）的生成，進而導致細胞和組織功能受損的壓力。糖化終產物的生成會影響胰島素信號傳導途徑，從而促進胰島素抵抗的形成。

1)損傷胰島素受體: 糖化終產物可以與細胞膜上的胰島素受體發(fā)生非酶依賴性的共價鍵結合，導致胰島素受體的結構和功能發(fā)生改變，從而降低了細胞對胰島素的敏感性，即胰島素抵抗。

2)干擾胰島素信號傳導途徑: 糖化終產物還可以干擾胰島素信號傳導途徑中的下游分子，如IRS-1（胰島素受體底物-1），抑制IRS-1的酪氨酸磷酸化，從而阻礙了胰島素信號的傳遞和細胞內信號傳導通路的正常功能。

3)誘發(fā)氧化應激和炎癥反應: 糖化終產物的生成可以誘發(fā)細胞內氧化應激和炎癥反應，導致產生大量的活性氧化物質和炎癥因子，如超氧陰離子、過氧化氫、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細胞介素-6（IL-6），進而干擾胰島素信號傳導通路，導致胰島素抵抗的發(fā)生。

4)增加血管內皮細胞的通透性: 糖化終產物可以增加血管內皮細胞的通透性，導致血管功能異常，進而影響胰島素的輸送和作用。

糖化壓力通過影響胰島素信號傳導途徑、誘發(fā)氧化應激和炎癥反應以及增加血管內皮細胞的通透性等機制，促進了胰島素抵抗的形成和發(fā)展。因此，降低血糖水平和糖化壓力對于預防和治療胰島素抵抗及其相關的疾病具有重要意義。

3.3 氧化壓力

人體氧化壓力是指細胞內氧化還原平衡被打破，導致產生大量的活性氧化物質，如超氧陰離子、過氧化氫和羥自由基等。這些活性氧化物質可以直接干擾胰島素信號傳導通路，導致胰島素抵抗的發(fā)生。

1)損傷胰島素信號通路: 活性氧化物質可以直接損傷細胞內的胰島素信號傳導分子，如IRS-1（胰島素受體底物-1），從而阻礙胰島素信號的正常傳遞。

2)調節(jié)脂肪代謝: 氧化壓力可能影響脂肪組織中的脂肪酸合成和分解過程，導致脂質代謝紊亂，進而誘發(fā)胰島素抵抗。

3)引發(fā)炎癥反應: 氧化壓力可以促進炎癥反應的發(fā)生，釋放炎性細胞因子如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細胞介素-6（IL-6），這些因子可以干擾胰島素信號傳導，導致胰島素抵抗。

4)影響胰島素敏感器官的功能: 氧化壓力還可以影響胰島素敏感器官（如肌肉、脂肪和肝臟）的功能，抑制胰島素介導的葡萄糖攝取和利用，從而導致胰島素抵抗。

氧化壓力通過多種途徑影響胰島素信號通路和代謝功能，從而促進胰島素抵抗的發(fā)生和進展。因此，減輕氧化壓力對于預防和治療胰島素抵抗相關的疾病具有重要意義。

3.4 慢性炎癥

慢性炎癥是指炎癥反應在機體內以較低的水平持續(xù)存在，并且持續(xù)時間較長的一種炎癥狀態(tài)。慢性炎癥不同于急性炎癥，它不是短暫的，而是持續(xù)存在數(shù)周、數(shù)月甚至數(shù)年。這種持續(xù)存在的低級炎癥狀態(tài)會影響生物體組織的功能和結構，成為多種疾病的原因。慢性炎癥通過多種途徑影響胰島素信號通路和代謝功能，促進胰島素抵抗的形成。

1)炎性因子的釋放：慢性炎癥狀態(tài)下機體釋放大量的炎性因子，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）、C-反應蛋白等。這些炎性因子可以干擾胰島素信號通路，特別是抑制IRS-1（胰島素受體底物-1）的磷酸化，阻礙胰島素受體信號傳導，導致胰島素抵抗。

2)NF-κB通路活化：NF-κB（核因子-κB）是一個關鍵的炎癥信號通路，慢性炎癥狀態(tài)下，NF-κB通路常常被激活。NF-κB的活化可以抑制胰島素信號傳導通路中的關鍵分子，如IRS-1和PI3K（磷酸肌醇-3-激酶），導致胰島素抵抗。

3)脂質代謝異常：慢性炎癥狀態(tài)下，脂質代謝可能受到影響，導致脂質堆積和異常脂質代謝產物（如脂肪酸、甘油三酯等）的釋放增加。這些異常的脂質代謝產物可以干擾胰島素信號傳導，導致胰島素抵抗。

4) NO和ROS的增加：慢性炎癥狀態(tài)下，氮氧化物（NO）和活性氧化物質（ROS）的產生增加。這些分子可以直接或間接地干擾胰島素信號傳導通路，加重胰島素抵抗。

5)胰島素分泌減少：慢性炎癥狀態(tài)下，胰島素的分泌可能受到影響，造成胰島素分泌減少。雖然這不是直接的胰島素抵抗機制，但是胰島素分泌不足會導致血糖升高，從而促進胰島素抵抗的發(fā)生。

四，胰島素抵抗的影響

胰島素抵抗不僅能導致細胞攝入葡萄糖減少，還能對細胞、相關組織和器官造成多方面的不良后果(圖-2)。

4.1 影響細胞

胰島素抵抗在細胞層面使細胞內能量供應不足，導致代謝途徑紊亂，影響細胞正常功能。胰島素抵抗還能引起細胞內和細胞外的炎癥反應，損傷細胞結構和功能。

4.2 影響相關組織和器官

胰島素抵抗增加了胰島素的分泌需求，導致胰腺負擔加重，可能增加胰島素耗竭的風險。胰島素抵抗導致的高血糖可以引起血管損傷，增加動脈硬化和心血管疾病的風險。胰島素抵抗可能導致肝臟產生過量的葡萄糖，增加血糖水平，同時也增加脂肪在肝臟中的堆積，引發(fā)脂肪肝。

4.3全身性負面效應

持續(xù)的胰島素抵抗可能最終導致Ⅱ型糖尿病的發(fā)展。胰島素抵抗與肥胖緊密相關，形成惡性循環(huán)，增加患肥胖相關疾病的風險。

4.4 基于胰島素抵抗的Ⅱ型糖尿病的防治

目前Ⅱ型糖尿?。═2DM）的治療模式，主流的還是降糖和補充胰島素的藥物治療。綜上所述，胰島素抵抗不僅是Ⅱ型糖尿?。═2DM）的重要致病因素，還是影響全身性健康的負面因素。而導致胰島素抵抗的高血糖，氧化壓力，糖化壓力，慢性炎癥等原因均與個人生活方式相關，所以型糖尿?。═2DM）被稱為生活習慣病是理所當然的。因此，基于胰島素抵抗形成的機制，通過減少碳水化合物攝入來降低高血糖和糖化壓力；通過合理飲食減緩氧化壓力；以及積極治療牙周炎，胃炎等炎癥改善慢性炎癥體質等方式來降低胰島素抵抗，或許是比藥物治療更有效的方式。

楊金宇初稿(健康界) 2024.2.23

參考資料

[1] 基盤病態(tài)としての慢性炎癥 ? 真鍋一郎中山俊憲醫(yī)歯薬出版 (2023/5/23)

[2] 萬病のもと、慢性炎癥を防ぐ！大石由美子（日本醫(yī)科大學大學院醫(yī)學研究科代謝?栄養(yǎng)學分野）

[3]【慢性炎癥概說】三，氧化引發(fā)慢性炎癥的機制楊金宇健康界 23.12.15

[4]【慢性炎癥概說】四，糖化引發(fā)慢性炎癥的機制楊金宇健康界 23.12.21

[5] ChatGPT資料

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