胰島素對(duì)人體降低血糖、維持血糖平衡的作用不言而喻，胰島素作用的靶器官主要是肝臟、肌肉和脂肪組織，當(dāng)這些器官和組織對(duì)胰島素作用的敏感性降低，就會(huì)形成胰島素抵抗（IR）。產(chǎn)生胰島素抵抗不僅會(huì)使人出現(xiàn)高血糖和高胰島素水平的狀態(tài)，以后也可能會(huì)發(fā)展成為糖耐量受損甚至成為糖尿病患者等代謝性疾病。因此，研究胰島素抵抗產(chǎn)生的機(jī)理具有很高的臨床指導(dǎo)價(jià)值。

近日，我院翁建平教授團(tuán)隊(duì)在Science Bulletin發(fā)表題為“Hepatocyte NLRP3 interacts with PKCε to drive hepatic insulin resistance and steatosis”的研究論文，通過組學(xué)篩選鑒定到肝細(xì)胞NLRP3蛋白是（IR）的重要誘導(dǎo)分子，并且進(jìn)一步證實(shí)NLRP3蛋白在人和小鼠非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）模型肝臟組織中表達(dá)增加。本研究的意義在于揭示了NLRP3蛋白是肝臟IR和脂肪變性的直接內(nèi)源驅(qū)動(dòng)因素，并建立了YY1-NLRP3-PKCε軸作為NAFLD的潛在治療靶點(diǎn)。

肝臟IR和脂肪變性是代謝性相關(guān)肝病的主要特征，特別是在非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）和2型糖尿病等代謝疾病中，肝臟IR有可能造成心血管疾病的嚴(yán)重負(fù)擔(dān)并通過惡性循環(huán)導(dǎo)致患者發(fā)病甚至死亡。NAFLD和肝臟IR具有高度的相關(guān)性，但是將兩者聯(lián)系起來的關(guān)鍵分子和相應(yīng)的分子機(jī)理一直沒有被闡明。

本研究發(fā)現(xiàn)，在功能上，肝臟NLRP3蛋白功能喪失或獲得能分別改善或加重高脂飲食 （HFD）誘導(dǎo)的肝臟IR及脂肪變性。

機(jī)制上，NLRP3蛋白通過直接結(jié)合并促進(jìn)蛋白激酶C蛋白（PKCε）的激活，從而損害肝臟胰島素信號(hào)通路和增加脂肪變性；相反，抑制PKCε明顯阻斷HFD誘導(dǎo)的NLRP3缺陷小鼠的有益作用。此外，篩選發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子陰陽1（YY1）調(diào)控NLRP3轉(zhuǎn)錄。

治療上，NLRP3蛋白敲低可以減輕瘦素受體缺陷（db/db）小鼠的肝臟IR和脂肪變性。同時(shí)，藥理抑制NLRP3能顯著減輕飲食誘導(dǎo)的代謝紊亂。

NLRP3如何驅(qū)動(dòng)肝臟IR和脂肪變性的模式圖

我院秦偉偉博士后為論文第一作者，我院副院長(zhǎng)翁建平教授為本文通訊作者，研究工作得到了中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部周榮斌教授的大力幫助；同時(shí)，該研究在科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金、中科院先導(dǎo)項(xiàng)目和安徽省自然科學(xué)基金等經(jīng)費(fèi)的資助下完成。

聲明：本文由中國(guó)科大附一院安徽省立醫(yī)院發(fā)布，版權(quán)歸醫(yī)院所有，部分圖片來自網(wǎng)絡(luò)，如有侵權(quán)請(qǐng)及時(shí)聯(lián)系。未經(jīng)允許，嚴(yán)禁轉(zhuǎn)載。如需轉(zhuǎn)載授權(quán)，請(qǐng)留言申請(qǐng)，轉(zhuǎn)載請(qǐng)注明出處。

策劃 / 劉軍 方萍  

主編 / 方萍  

責(zé)編 / 程玉涵 方雯  

供稿 / 秦偉偉    

供圖 / 秦偉偉 

審核 / 翁建平 尹大龍

主辦單位 / 中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院（安徽省立醫(yī)院）

平臺(tái)建設(shè)及技術(shù)支持 / 安徽新媒體集團(tuán)

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