概述

腫瘤的發(fā)生發(fā)展是多種因素綜合作用的結(jié)果，近年來，研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)分泌代謝因素與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，從腫瘤的病因、內(nèi)分泌腫瘤、腫瘤的內(nèi)分泌治療，激素相關(guān)性腫瘤，以及腫瘤的代謝及腫瘤治療對內(nèi)分泌代謝系統(tǒng)的影響，很多已發(fā)展成為成熟的概念和技術(shù)，逐漸應(yīng)用于臨床。在此我們謹將2021年腫瘤內(nèi)分泌學(xué)科相關(guān)的研究進展和發(fā)展趨勢做一個簡單的概述。 

1.婦科腫瘤內(nèi)分泌與生育力保護發(fā)展趨勢與展望

生殖健康是婦科腫瘤患者治療的一個重要組成部分，隨著生存期延長，人們開始越來越重視腫瘤治療對生存質(zhì)量尤其是對生育功能的影響，腫瘤?？漆t(yī)生應(yīng)對生殖健康管理有足夠的認知，充分考慮相關(guān)生殖健康問題并進行全周期管理。 

兒童與青少年惡性腫瘤發(fā)病率有逐年增長的趨勢，隨著醫(yī)療技術(shù)的革新與發(fā)展，兒童與青少年惡性腫瘤的5年生存率已達80％以上。隨著生存期延長，人們開始越來越重視腫瘤治療對生存質(zhì)量的影響，尤其是對生育功能的影響已成為大家關(guān)注的焦點。2007年，美國生殖醫(yī)學(xué)教授Teresa K. Woodruff首次提出了腫瘤生殖學(xué)（Oncofertility）的概念，并成立了腫瘤生殖學(xué)協(xié)會。這個跨學(xué)科領(lǐng)域涵蓋婦產(chǎn)科醫(yī)生、腫瘤婦科醫(yī)生、生殖內(nèi)分泌醫(yī)生和初級保健醫(yī)生，共同目標是為癌癥患者提供生育力保留選擇，這也是目前腫瘤治療中的熱點領(lǐng)域之一。由于目前社會對于生育力保護法的關(guān)注度不足，醫(yī)患之間對腫瘤患者治療的關(guān)注點仍較局限等因素使生育力保護法的實施存在諸多限制。因此，我們在對腫瘤患者進行疾病的診斷與治療時，應(yīng)采用多學(xué)科聯(lián)合診療模式（MDT），盡量在保證治療效果的同時努力提高患者的生活質(zhì)量，特別是保護（保存）年輕患者的生育力。目前卵巢組織凍存等生育力保護方法，使年輕女性腫瘤患者的生育需求得以滿足，也使患者的卵巢內(nèi)分泌功能得以恢復(fù)成為可能，這不僅可以改善患者的早絕經(jīng)綜合征，也可減少卵巢早衰帶來的一系列慢性病和早死風(fēng)險。但目前相關(guān)技術(shù)與方法仍還處于探索階段，各種風(fēng)險與機遇并存，在這些技術(shù)發(fā)展成熟前我們還有很長的路要走。

2.婦科神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤發(fā)展趨勢與展望

女性生殖道神經(jīng)內(nèi)分泌細胞（Neuroendocrine Cancer of the gynecologic tract, gNEC）是一組起源于整個女性生殖道系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的惡性腫瘤，約占所有女性生殖道系統(tǒng)惡性腫瘤的2%[1]。其生物學(xué)行為與小細胞肺癌（Small Cell Lung Cancer, SCLC）相似，表現(xiàn)為高度侵襲性，易早期發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，復(fù)發(fā)率高，預(yù)后差，目前缺乏標準化的診治指南。鑒于此，應(yīng)采用多學(xué)科診療的方式管理患者。可以考慮專家病理學(xué)審查、腫瘤登記和轉(zhuǎn)診到專門研究罕見腫瘤的婦科癌癥項目。治療選擇通?；趯ζ渌麐D科和非婦科惡性腫瘤的推斷，腫瘤基因組分析可以確定有益的靶向治療。臨床試驗是治療的關(guān)鍵組成部分，也是改善該患者群體預(yù)后的關(guān)鍵，以靶點為基礎(chǔ)的靶向治療選擇應(yīng)成為未來發(fā)展方向。

未來的治療應(yīng)采用協(xié)同組合策略，包括靶向與化療，靶向與免疫，免疫與化療，免疫與免疫等。目前正在研究幾種新的治療方案，臨床前和臨床數(shù)據(jù)的初步結(jié)果是有希望的。然而，由于需要大規(guī)模的隨機臨床試驗，很難獲得它們對存活率有效性的確切證據(jù)，盡管不能積累足夠數(shù)量的患者，但通過全面的基因組表征和新穎的研究設(shè)計，包括傘式、籃式和平臺試驗，可能會更多地闡明關(guān)于靶向藥物和免疫治療在婦科神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中的有效性。

3.乳腺癌分型發(fā)展趨勢與展望

分子分型與乳腺癌治療和患者預(yù)后之間是相關(guān)的?？茖W(xué)的技術(shù)日新月異，乳腺癌的治療由原來能耐受的最大手術(shù)轉(zhuǎn)化為有效的最小手術(shù)，從循證醫(yī)學(xué)發(fā)展到精準醫(yī)學(xué)時代。如今乳腺癌的分子分型已經(jīng)不再受傳統(tǒng)方法的限制，精準醫(yī)學(xué)的時代已經(jīng)到來，分子分型是精準治療的基礎(chǔ)，要做到更精準，需進行基因檢測，能夠幫助選擇合適的治療方案，并對化療方案的療效做出判斷。

對不同精準分型的研究也促進了靶向或抑制腫瘤發(fā)生的新藥物的研究，產(chǎn)生了具有臨床意義的生物標志物的研究。如HER2表達、CDK4/6表達、HRD表達、Trop-2表達、PIK3CA突變表達、PD-L1表達和NTRK融合表達等。隨著研究的繼續(xù)，新的藥物類別正在出現(xiàn)，增加乳腺癌治療的效果。細胞周期的復(fù)雜性及其與癌癥生物學(xué)的關(guān)聯(lián)為開發(fā)更有效的藥物和具有高預(yù)測價值的生物標志物提供了因素。在高通量測序的發(fā)展下，乳腺癌的分子分型將越來越精細，隨著分型的精細化，藥物研發(fā)靶點將更多、更準確。患者獲益將會有所提升，乳腺癌分型的精確將對患者預(yù)后獲益產(chǎn)生直接影響。目前乳腺癌仍需要更多的分子標記物來確定分型。隨著分子生物學(xué)和基因組學(xué)的快速發(fā)展，利用生物 信息學(xué)綜合分析多組數(shù)據(jù)，開發(fā)更加可靠的預(yù)測標志物和治療靶點，從而實現(xiàn)對乳腺癌的個性化治療，是乳腺癌精準醫(yī)療今后發(fā)展的方向。

4.前列腺癌新型內(nèi)分泌治療發(fā)展趨勢與展望

傳統(tǒng)內(nèi)分泌治療（雄激素剝奪治療）是中晚期前列腺的一線治療方案，但幾乎所有的患者均會進展為去勢抵抗狀態(tài)，治療棘手，預(yù)后極差。近年來新型內(nèi)分泌治療藥物的出現(xiàn)及多項隨機對照臨床研究的成功完成，使CRPC的治療效果大大提升，且副作用大多能耐受。但患者進展至CRPC狀態(tài)后，即便有了眾多新的治療手段，但總的預(yù)后依然不理想，有臨床研究將新型內(nèi)分泌治療前移至中晚期前列腺癌的初始治療，也獲得了不錯的研究結(jié)果，大部分患者臨床進展被延緩，部分研究證實對患者的總生存有益。2021年，一些新的臨床研究有了結(jié)果，部分影響深遠的臨床研究有了新的研究分析結(jié)果發(fā)表，進一步奠定了新型內(nèi)分泌治療在中晚期前列腺癌治療中的地位。但是，如何個體化精準選擇新型內(nèi)分泌治療藥物，如何合理聯(lián)合、序貫使用不同新型內(nèi)分泌治療藥物，如何進一步提升各種新型內(nèi)分泌治療藥物的療效，等等，尚需更多、循證醫(yī)學(xué)證據(jù)強、深入的臨床研究來回答。當(dāng)然，隨著相應(yīng)基礎(chǔ)研究、生物醫(yī)藥的進展，可能會有效果更佳、副作用更少的新型藥物出現(xiàn)，讓我們共同期待。

由于國情，我國前列腺癌的新型內(nèi)分泌治療研究開展較晚。隨著國家的重視、相關(guān)政策措施的不斷推進、國產(chǎn)新型內(nèi)分泌治療藥物的不斷上市、國內(nèi)學(xué)者的不斷努力，相信在不遠的將來，更適合國人的前列腺癌新型內(nèi)分泌治療的研究成果將會不斷涌現(xiàn)并推廣。未來可期！

5.乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥的發(fā)展趨勢和展望

乳腺癌的發(fā)病率已超過肺癌躍居全球第一，死亡率排第五，嚴重危害人類健康。在我國，2020年女性新發(fā)乳腺癌病例數(shù)達41.7萬例，死亡達11.8萬例。其中，激素受體陽性（HR+）和人表皮生長因子受體2陰性（HER2-）乳腺癌，是最主要的分子亞型，占比60-70%。內(nèi)分泌治療是HR+HER2-乳腺癌患者的最為重要的系統(tǒng)治療措施，然而內(nèi)分泌耐藥是我們臨床實踐中經(jīng)常遇到也是亟需解決的問題。因此，探索克服內(nèi)分泌治療耐藥問題是我們在治療HR+HER2-乳腺癌治療的關(guān)鍵臨床需求。結(jié)合2019年江澤飛教授牽頭的HDAC抑制劑治療內(nèi)分泌耐藥治療激素受體陽性晚期乳腺癌領(lǐng)域的成功，可以說近年來我國學(xué)者在克服內(nèi)分泌耐藥領(lǐng)域取得了一系列的輝煌成績，這為提高我國激素受體陽性HER2陰性乳腺癌的治療水平打下了扎實的基礎(chǔ)。

6.脂代謝與惡性腫瘤基礎(chǔ)與轉(zhuǎn)化研究發(fā)展趨勢和展望

自Warburg效應(yīng)等理論提出惡性腫瘤是一種代謝異常疾病以來，很多學(xué)者的研究集中于探索正常細胞向惡性腫瘤細胞轉(zhuǎn)化的特定生化代謝途徑，搞清楚腫瘤的代謝特點，從而可以從代謝的角度預(yù)防、診斷、治療腫瘤，找到關(guān)鍵的調(diào)控點，克服目前診治中存在很多難點問題如腫瘤發(fā)生、耐藥、轉(zhuǎn)移等。最近的研究認為，腫瘤與能量物質(zhì)代謝和重編程密切相關(guān)，腫瘤脂肪代謝和免疫、鐵死亡等靶點是未來腫瘤靶向代謝研發(fā)非常有希望的方向。廣州醫(yī)科大學(xué)的唐道林教授和巴黎大學(xué)Guido Kroemer教授聯(lián)合介紹了鐵死亡的關(guān)鍵分子機制，描述了鐵死亡與腫瘤相關(guān)信號通路之間的串?dāng)_，并討論了鐵死亡在腫瘤全身治療、放射治療和免疫治療中的潛在應(yīng)用?？偨Y(jié)以上，我國學(xué)者已逐漸掌握腫瘤代謝領(lǐng)域重要的話語權(quán)，前景值得期待。

7.甲狀腺未分化癌的精準診療發(fā)展趨勢與展望

甲狀腺未分化癌（Anaplastic thyroid cancer, ATC）是一種高度去分化的腫瘤，發(fā)病率雖極低，但死亡率極高，患者中位生存期僅有5個月，1年生存率僅達20%[132]。隨著近年來分子檢測技術(shù)的進步、靶向藥物和免疫檢查點抑制劑的臨床突破，ATC的管理已然步入精準化診療時代。除了免疫組化技術(shù)可以檢測分子突變之外，擁有廣泛的基因分型的第二代測序和全外顯子測序也逐步應(yīng)用于臨床。在明確分子突變位點后，可根據(jù)相應(yīng)突變位點采取針對性的靶向治療。目前，BRAF抑制劑達拉非尼聯(lián)合MEK1/2抑制劑曲美替尼已獲批用于治療BRAF突變型ATC。除了可用于術(shù)前新輔助治療，改善疾病進展，還可應(yīng)用于術(shù)后全身治療，盡可能延長生存期。美國一項研究對6例處于局灶性晚期的BRAFV600E突變型ATC患者于術(shù)前起用該聯(lián)合治療后發(fā)現(xiàn)，患者呼吸及吞咽困難等臨床癥狀獲得改善，初始侵犯到頸部其他結(jié)構(gòu)的癌灶和遠處轉(zhuǎn)移灶均有顯著縮小，為患者增加了手術(shù)機會[133]。同時，程序性死亡受體1阻斷劑斯巴達珠單抗治療作為免疫治療的代表藥物，可使得ATC患者的總緩解率達19%，中位整體生存期達5.9個月[134]。與此同時，來自美國[135]、韓國[136]的研究表明，手術(shù)、靶向治療聯(lián)合免疫治療、放療等多方法聯(lián)合可顯著改善患者整體生存期。

2021年，美國甲狀腺學(xué)會推出了新版ATC的管理指南[132]，著重強調(diào)分子檢測和靶向治療的重要性，并重視姑息治療和臨終關(guān)懷，彰顯以患者為中心的價值醫(yī)療。ATC的管理依然道阻且長，如何在內(nèi)分泌科、腫瘤科、放射科、外科等多學(xué)科協(xié)作下，共同推動ATC管理進步，是未來的重要議題。

總結(jié)

在全球新冠疫情的大環(huán)境下，2021年腫瘤內(nèi)分泌領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究與臨床試驗仍然如火如荼的進行。很多關(guān)鍵的基礎(chǔ)和臨床試驗都得出了結(jié)果，還有一些研究在醞釀和進行中，腫瘤內(nèi)分泌關(guān)注也越來越受到重視，相關(guān)內(nèi)分泌問題從腫瘤發(fā)生發(fā)展的參與，腫瘤治療對內(nèi)分泌功能與器官保護，免疫治療對預(yù)后和全身內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響已然為腫瘤?？漆t(yī)生所重視，也從分體現(xiàn)腫瘤作為全身性疾病，診療需要整合觀念和多學(xué)科參與。我們看到無論是在婦科腫瘤、乳腺腫瘤、腫瘤的代謝等方面均取得可喜成果，由華人學(xué)者牽頭主持的基礎(chǔ)和臨床研究紛紛開花結(jié)果，在多個國際舞臺上登臺亮相，獲得了更多的話語權(quán)，很多以我國為主要樣本來源、我國參與與牽頭的國際國內(nèi)多中心臨床研究結(jié)果也逐步成為指南和專家共識的重要依據(jù)。相信在不久的將來，由本土學(xué)者主持或主導(dǎo)的中國研究進展將成為指導(dǎo)腫瘤內(nèi)分泌學(xué)科發(fā)展的主要源動力；同時，全世界的研究重心也將進一步向中國偏移，國外的學(xué)術(shù)界會有更多與中國學(xué)者的合作研究開展，更多的中國學(xué)者將融入世界主流研究方向。

【主編】

周   琦    重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

【副主編】

吳綺楠    重慶醫(yī)科大學(xué)附屬大足醫(yī)院（重慶市大足區(qū)人民醫(yī)院）

王樹森    中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

孫   陽    福建省腫瘤醫(yī)院

輦偉奇    重慶市中醫(yī)院

【編委】（按姓氏拼音排序）

蔡建良    首都醫(yī)科大學(xué)附屬世紀壇醫(yī)院

丁   昂    復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院

李   林    重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

李因濤    山東省腫瘤醫(yī)院

魏曉為    南京市第一醫(yī)院

徐書杭    南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院

張   瓊    重慶市中醫(yī)院

【專家顧問】（審稿專家）

陳   兵    陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院

李詠生    重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

繆洪明    陸軍軍醫(yī)大學(xué)

楊剛毅    重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院

鹿   斌    復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院

向   陽    中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院

參考文獻

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