《細(xì)胞》子刊:健康肥胖和不健康肥胖的脂肪差異,竟然這么大!科學(xué)家建立首個(gè)人類皮下和內(nèi)臟脂肪組織細(xì)胞圖譜丨科學(xué)大發(fā)現(xiàn)
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上世紀(jì)50年代,有科學(xué)家提出,肥胖個(gè)體對(duì)糖尿病和動(dòng)脈粥樣硬化等疾病的易感性不同,這可能與體脂分布有關(guān),這一發(fā)現(xiàn)在后來的研究中不斷被證實(shí),還衍生出了一個(gè)新的概念:代謝健康型肥胖。同樣是肥胖,有的人就是沒有2型糖尿病、高血壓、血脂異常或者心血管疾病,這種代謝差異的機(jī)制一直讓科學(xué)家們很感興趣。
腹部肥胖被認(rèn)為是代謝疾病的最強(qiáng)預(yù)測因素之一,這可以歸因于脂肪組織功能障礙的程度。不同個(gè)體的脂肪組織具有異質(zhì)性,脂肪組織本身又有一定的可塑性,其分泌特征的變化能夠?qū)е履芰糠€(wěn)態(tài)失調(diào)、促進(jìn)代謝疾病發(fā)展。
為了了解脂肪組織影響肥胖和代謝疾病的細(xì)胞特異性機(jī)制,瑞士蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院和德國萊比錫大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的研究團(tuán)隊(duì)建立了首個(gè)人類皮下和內(nèi)臟脂肪組織細(xì)胞圖譜,展示了代謝健康型肥胖者(MHO)和代謝不健康型肥胖者(MUO)的差異。研究結(jié)果發(fā)表在《細(xì)胞·代謝》雜志上[1]。
他們尋找到了皮下和內(nèi)臟脂肪組織中一些與代謝健康關(guān)系密切的細(xì)胞亞群,例如皮下脂肪組織中以NRCAM為標(biāo)志物的炎癥性皮下脂肪細(xì)胞在MUO中顯著富集,而內(nèi)臟組織中的間充質(zhì)型間皮細(xì)胞在MHO中顯著富集。
研究人員招募了77名MHO和MUO,收集臨床指標(biāo)、皮下和內(nèi)臟脂肪組織樣本,進(jìn)行單核RNA測序。與MUO相比,MHO具有相近的BMI、體脂、體重和腰圍,但胰島素敏感性標(biāo)志物、血脂指標(biāo)和肝功能指標(biāo)都顯著更好,而且MUO的內(nèi)臟脂肪組織面積顯著更大,皮下脂肪組織則沒有。
二者的內(nèi)臟脂肪組織的細(xì)胞組成顯著不同,而皮下脂肪組織基本沒有變化,最顯著的變化是MHO內(nèi)臟脂肪組織中間皮細(xì)胞的相對(duì)比例明顯增加。此外,MHO中內(nèi)臟脂肪細(xì)胞的比例高于MUO,表明脂肪細(xì)胞持續(xù)增生。在皮下脂肪組織方面,MHO的脂肪細(xì)胞和脂肪細(xì)胞祖細(xì)胞的相對(duì)豐度更高。
在性別層面上,盡管肥胖程度、腰圍、血脂指標(biāo)和HbA1c水平?jīng)]有差異,但女性的胰島素敏感性更高。MUO男性相比女性,皮下和內(nèi)臟脂肪組織體積,以及體重顯著更高。有趣的是,MUO女性的年齡顯著大于MHO女性,這與絕經(jīng)后女性不良脂肪組織分布和代謝疾病的發(fā)展相一致。
MHO和MUO中的女性和男性(F/M)的皮下(F)和內(nèi)臟(G)脂肪體積
不過,盡管MUO女性和男性的脂肪組織細(xì)胞存在轉(zhuǎn)錄差異,但不健康的脂肪組織重塑引起的廣泛的細(xì)胞組成變化是不受性別影響的。
脂肪細(xì)胞是對(duì)營養(yǎng)元素的初步反應(yīng)細(xì)胞之一,脂肪細(xì)胞的代謝靈活性對(duì)于脂肪組織的功能至關(guān)重要。
研究人員根據(jù)脂肪細(xì)胞的異質(zhì)性將脂肪細(xì)胞分為5個(gè)亞群,其中亞群1-3對(duì)應(yīng)三種白色脂肪細(xì)胞,在內(nèi)臟和皮下脂肪組織中是保守的,亞群4和5在內(nèi)臟脂肪組織中,分別以成纖維細(xì)胞生長因子14(FGF14)和fms樣酪氨酸激酶1(FLT1)為標(biāo)志物,以焦點(diǎn)黏附和血管生成通路上調(diào)為特征;在皮下脂肪組織中,以早期生長反應(yīng)1(EGR1)和神經(jīng)元相關(guān)細(xì)胞黏附分子(NRCAM)為標(biāo)志物,以炎癥相關(guān)途徑和細(xì)胞生長相關(guān)途徑為特征。
內(nèi)臟脂肪組織中的5個(gè)脂肪細(xì)胞亞群
傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為間皮細(xì)胞是一種惰性細(xì)胞,主要負(fù)責(zé)在內(nèi)臟隔層形成圍繞脂肪組織的保護(hù)層,但是近年來的研究表明間皮細(xì)胞也存在很大的異質(zhì)性,并且可能能夠轉(zhuǎn)變?yōu)殚g充質(zhì)狀態(tài)。
研究人員這次也發(fā)現(xiàn),間皮細(xì)胞可以粗分為兩個(gè)亞群,在都表達(dá)間皮細(xì)胞標(biāo)志物KRT19的前提下,其中一個(gè)還表達(dá)BCHE,BCHE陽性間皮細(xì)胞顯示出雙基因表達(dá)特征,如參與間充質(zhì)程序的基因CDON和BCHE,因此,研究人員將它們定義為間充質(zhì)型間皮細(xì)胞。
與經(jīng)典間皮細(xì)胞相比,MHO中間充質(zhì)型間皮細(xì)胞的富集明顯強(qiáng)于MUO,間充質(zhì)型間皮細(xì)胞與代謝健康的幾個(gè)指標(biāo)都有更強(qiáng)的正相關(guān)關(guān)聯(lián)。經(jīng)典和間充質(zhì)型間皮細(xì)胞可以再分為6個(gè)亞群,其中亞群6幾乎不表達(dá)間皮細(xì)胞標(biāo)志物,1/3/4為經(jīng)典間皮細(xì)胞,2和5為間充質(zhì)型間皮細(xì)胞。
只有特定的間皮細(xì)胞亞群與代謝健康具有關(guān)聯(lián),在MUO中,亞群4的比例顯著升高,亞群6具有升高趨勢(shì)。相比之下,在MHO中,亞群2和5的相對(duì)比例升高。此外,亞群2和5的許多標(biāo)志基因,如BCHE、CDON、DPP4、WT1和ITLN1,也在MHO的間皮細(xì)胞中上調(diào)。
6個(gè)間皮細(xì)胞亞群及它們?cè)贛HO和MUO中的相對(duì)比例
由ITLN1編碼的網(wǎng)膜素1是一種脂肪因子,以它為標(biāo)志的亞群5僅在內(nèi)臟脂肪組織中存在。與MUO相比,MHO血液樣本中網(wǎng)膜素1水平顯著升高,使其可能能夠作為內(nèi)臟脂肪組織功能的潛在標(biāo)志物。
MHO和MUO 的間皮細(xì)胞組成顯示出條件性分離,證實(shí)它們?cè)诓煌】禒顩r下經(jīng)歷了重大轉(zhuǎn)錄變化。MUO的內(nèi)臟脂肪組織間皮細(xì)胞中炎癥通路上調(diào),而在健康條件下,hedgehog信號(hào)通路和血小板衍生生長因子受體(PDGFR)信號(hào)通路上調(diào)。這表明,在疾病條件下,間皮細(xì)胞可能會(huì)經(jīng)歷從間充質(zhì)表型轉(zhuǎn)變?yōu)檠装Y表型。
總而言之,這項(xiàng)研究強(qiáng)化了脂肪組織分布和功能與人類健康密切相關(guān)。基于此,未來的研究可以確定新的、細(xì)胞類型特異性的生物標(biāo)志物來評(píng)估脂肪組織功能,從而為更多的針對(duì)表型定制的肥胖干預(yù)策略提供基礎(chǔ)。
參考文獻(xiàn):
[1] Isabel Reinisch, Adhideb Ghosh, Falko Noe′, et al. Unveiling adipose populations linked to metabolic health in obesity. Cell Metabolism, 2024. DOI: 10.1016/j.cmet.2024.11.006
本文作者丨應(yīng)雨妍
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