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上世紀(jì)50年代，有科學(xué)家提出，肥胖個(gè)體對(duì)糖尿病和動(dòng)脈粥樣硬化等疾病的易感性不同，這可能與體脂分布有關(guān)，這一發(fā)現(xiàn)在后來的研究中不斷被證實(shí)，還衍生出了一個(gè)新的概念：代謝健康型肥胖。同樣是肥胖，有的人就是沒有2型糖尿病、高血壓、血脂異常或者心血管疾病，這種代謝差異的機(jī)制一直讓科學(xué)家們很感興趣。

腹部肥胖被認(rèn)為是代謝疾病的最強(qiáng)預(yù)測因素之一，這可以歸因于脂肪組織功能障礙的程度。不同個(gè)體的脂肪組織具有異質(zhì)性，脂肪組織本身又有一定的可塑性，其分泌特征的變化能夠?qū)е履芰糠€(wěn)態(tài)失調(diào)、促進(jìn)代謝疾病發(fā)展。

為了了解脂肪組織影響肥胖和代謝疾病的細(xì)胞特異性機(jī)制，瑞士蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院和德國萊比錫大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的研究團(tuán)隊(duì)建立了首個(gè)人類皮下和內(nèi)臟脂肪組織細(xì)胞圖譜，展示了代謝健康型肥胖者（MHO）和代謝不健康型肥胖者（MUO）的差異。研究結(jié)果發(fā)表在《細(xì)胞·代謝》雜志上[1]。

他們尋找到了皮下和內(nèi)臟脂肪組織中一些與代謝健康關(guān)系密切的細(xì)胞亞群，例如皮下脂肪組織中以NRCAM為標(biāo)志物的炎癥性皮下脂肪細(xì)胞在MUO中顯著富集，而內(nèi)臟組織中的間充質(zhì)型間皮細(xì)胞在MHO中顯著富集。

研究人員招募了77名MHO和MUO，收集臨床指標(biāo)、皮下和內(nèi)臟脂肪組織樣本，進(jìn)行單核RNA測序。與MUO相比，MHO具有相近的BMI、體脂、體重和腰圍，但胰島素敏感性標(biāo)志物、血脂指標(biāo)和肝功能指標(biāo)都顯著更好，而且MUO的內(nèi)臟脂肪組織面積顯著更大，皮下脂肪組織則沒有。

二者的內(nèi)臟脂肪組織的細(xì)胞組成顯著不同，而皮下脂肪組織基本沒有變化，最顯著的變化是MHO內(nèi)臟脂肪組織中間皮細(xì)胞的相對(duì)比例明顯增加。此外，MHO中內(nèi)臟脂肪細(xì)胞的比例高于MUO，表明脂肪細(xì)胞持續(xù)增生。在皮下脂肪組織方面，MHO的脂肪細(xì)胞和脂肪細(xì)胞祖細(xì)胞的相對(duì)豐度更高。

在性別層面上，盡管肥胖程度、腰圍、血脂指標(biāo)和HbA1c水平?jīng)]有差異，但女性的胰島素敏感性更高。MUO男性相比女性，皮下和內(nèi)臟脂肪組織體積，以及體重顯著更高。有趣的是，MUO女性的年齡顯著大于MHO女性，這與絕經(jīng)后女性不良脂肪組織分布和代謝疾病的發(fā)展相一致。

MHO和MUO中的女性和男性（F/M）的皮下（F）和內(nèi)臟（G）脂肪體積

不過，盡管MUO女性和男性的脂肪組織細(xì)胞存在轉(zhuǎn)錄差異，但不健康的脂肪組織重塑引起的廣泛的細(xì)胞組成變化是不受性別影響的。

脂肪細(xì)胞是對(duì)營養(yǎng)元素的初步反應(yīng)細(xì)胞之一，脂肪細(xì)胞的代謝靈活性對(duì)于脂肪組織的功能至關(guān)重要。

研究人員根據(jù)脂肪細(xì)胞的異質(zhì)性將脂肪細(xì)胞分為5個(gè)亞群，其中亞群1-3對(duì)應(yīng)三種白色脂肪細(xì)胞，在內(nèi)臟和皮下脂肪組織中是保守的，亞群4和5在內(nèi)臟脂肪組織中，分別以成纖維細(xì)胞生長因子14（FGF14）和fms樣酪氨酸激酶1（FLT1）為標(biāo)志物，以焦點(diǎn)黏附和血管生成通路上調(diào)為特征；在皮下脂肪組織中，以早期生長反應(yīng)1（EGR1）和神經(jīng)元相關(guān)細(xì)胞黏附分子（NRCAM）為標(biāo)志物，以炎癥相關(guān)途徑和細(xì)胞生長相關(guān)途徑為特征。

內(nèi)臟脂肪組織中的5個(gè)脂肪細(xì)胞亞群

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為間皮細(xì)胞是一種惰性細(xì)胞，主要負(fù)責(zé)在內(nèi)臟隔層形成圍繞脂肪組織的保護(hù)層，但是近年來的研究表明間皮細(xì)胞也存在很大的異質(zhì)性，并且可能能夠轉(zhuǎn)變?yōu)殚g充質(zhì)狀態(tài)。

研究人員這次也發(fā)現(xiàn)，間皮細(xì)胞可以粗分為兩個(gè)亞群，在都表達(dá)間皮細(xì)胞標(biāo)志物KRT19的前提下，其中一個(gè)還表達(dá)BCHE，BCHE陽性間皮細(xì)胞顯示出雙基因表達(dá)特征，如參與間充質(zhì)程序的基因CDON和BCHE，因此，研究人員將它們定義為間充質(zhì)型間皮細(xì)胞。

與經(jīng)典間皮細(xì)胞相比，MHO中間充質(zhì)型間皮細(xì)胞的富集明顯強(qiáng)于MUO，間充質(zhì)型間皮細(xì)胞與代謝健康的幾個(gè)指標(biāo)都有更強(qiáng)的正相關(guān)關(guān)聯(lián)。經(jīng)典和間充質(zhì)型間皮細(xì)胞可以再分為6個(gè)亞群，其中亞群6幾乎不表達(dá)間皮細(xì)胞標(biāo)志物，1/3/4為經(jīng)典間皮細(xì)胞，2和5為間充質(zhì)型間皮細(xì)胞。

只有特定的間皮細(xì)胞亞群與代謝健康具有關(guān)聯(lián)，在MUO中，亞群4的比例顯著升高，亞群6具有升高趨勢(shì)。相比之下，在MHO中，亞群2和5的相對(duì)比例升高。此外，亞群2和5的許多標(biāo)志基因，如BCHE、CDON、DPP4、WT1和ITLN1，也在MHO的間皮細(xì)胞中上調(diào)。

6個(gè)間皮細(xì)胞亞群及它們?cè)贛HO和MUO中的相對(duì)比例

由ITLN1編碼的網(wǎng)膜素1是一種脂肪因子，以它為標(biāo)志的亞群5僅在內(nèi)臟脂肪組織中存在。與MUO相比，MHO血液樣本中網(wǎng)膜素1水平顯著升高，使其可能能夠作為內(nèi)臟脂肪組織功能的潛在標(biāo)志物。

MHO和MUO 的間皮細(xì)胞組成顯示出條件性分離，證實(shí)它們?cè)诓煌】禒顩r下經(jīng)歷了重大轉(zhuǎn)錄變化。MUO的內(nèi)臟脂肪組織間皮細(xì)胞中炎癥通路上調(diào)，而在健康條件下，hedgehog信號(hào)通路和血小板衍生生長因子受體（PDGFR）信號(hào)通路上調(diào)。這表明，在疾病條件下，間皮細(xì)胞可能會(huì)經(jīng)歷從間充質(zhì)表型轉(zhuǎn)變?yōu)檠装Y表型。

總而言之，這項(xiàng)研究強(qiáng)化了脂肪組織分布和功能與人類健康密切相關(guān)。基于此，未來的研究可以確定新的、細(xì)胞類型特異性的生物標(biāo)志物來評(píng)估脂肪組織功能，從而為更多的針對(duì)表型定制的肥胖干預(yù)策略提供基礎(chǔ)。

參考文獻(xiàn)：

[1] Isabel Reinisch, Adhideb Ghosh, Falko Noe′, et al. Unveiling adipose populations linked to metabolic health in obesity. Cell Metabolism, 2024. DOI: 10.1016/j.cmet.2024.11.006

本文作者丨應(yīng)雨妍

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