撰文 | nagashi

編輯 | 王聰

排版 | 水成文

在現(xiàn)代社會(huì)，肥胖已然成為一種日益流行的代謝性疾病，并影響著全世界38%的成年人以及16%的兒童和青少年。不僅如此，肥胖還是是許多其他疾病，例如Ⅱ型糖尿病、心血管疾病和癌癥等，發(fā)生發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

在以往的認(rèn)知中，造成肥胖的根本原因是——熱量攝入超過(guò)熱量消耗，這看起來(lái)更像是與飲食和消化相關(guān)。

但最近的研究卻表明，免疫系統(tǒng)也可以通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌通路，不僅控制食物攝入量，還控制機(jī)體的能量消耗。

2020年12月，美國(guó)華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員在 Cell 子刊 Cell Metabolism 雜志上發(fā)表題為：Intercellular Mitochondria Transfer to Macrophages Regulates White Adipose Tissue Homeostasis and Is Impaired in Obesity 的研究論文。

這項(xiàng)研究表明，脂肪細(xì)胞和巨噬細(xì)胞利用細(xì)胞間線粒體轉(zhuǎn)移作為免疫代謝串?dāng)_機(jī)制，并以此調(diào)節(jié)機(jī)體的代謝穩(wěn)態(tài)，但這一過(guò)程在肥胖者中受損。

這一發(fā)現(xiàn)揭示了靶向調(diào)控細(xì)胞間線粒體轉(zhuǎn)移可能是改善代謝性疾病的一種新的治療策略！

有研究表明，白色脂肪組織（WAT）中的巨噬細(xì)胞，可以通過(guò)促進(jìn)脂肪細(xì)胞對(duì)葡萄糖的利用、調(diào)節(jié)脂質(zhì)儲(chǔ)存和釋放以及通過(guò)調(diào)節(jié)白色脂肪組織交感神經(jīng)張力，從而增加能量消耗而調(diào)節(jié)機(jī)體的代謝穩(wěn)態(tài)。

然而，在肥胖的背景下，多種細(xì)胞因子激活白色脂肪組織（WAT）中的巨噬細(xì)胞，從而促進(jìn)慢性炎癥，導(dǎo)致糖、脂和能量代謝紊亂。更令人遺憾的是，盡管取得了一些重要的進(jìn)展，但我們對(duì)巨噬細(xì)胞和脂肪細(xì)胞如何相互作用并維持代謝穩(wěn)態(tài)仍缺乏完整的了解。

在此項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)細(xì)胞間線粒體轉(zhuǎn)移是否發(fā)生在脂肪組織中，或者這個(gè)過(guò)程是否調(diào)節(jié)機(jī)體代謝平衡展開了調(diào)查。

研究人員使用了一個(gè)脂肪細(xì)胞特異性線粒體報(bào)告基因（MitoFat）小鼠模型，證實(shí)了白色脂肪組織（WAT）中的巨噬細(xì)胞可以從體內(nèi)的脂肪細(xì)胞中獲得線粒體。

巨噬細(xì)胞在體內(nèi)從其他細(xì)胞類型獲得線粒體

與此同時(shí)，研究團(tuán)隊(duì)使用全基因組CRISPR-Cas9篩選，發(fā)現(xiàn)了巨噬細(xì)胞的線粒體攝取依賴于硫酸肝素（HS）生物合成途徑，包括基因外泌肌球蛋白1 (Ext1）及其異源二聚體Ext2，它們與小鼠以及人類體內(nèi)葡萄糖和脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)的維持有關(guān)。

全基因組CRISPR篩選確認(rèn)HS對(duì)于巨噬細(xì)胞攝取線粒體至關(guān)重要

除此之外，研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，這個(gè)脂肪細(xì)胞到巨噬細(xì)胞的線粒體轉(zhuǎn)移軸在白色脂肪組織（WAT）中定義了一個(gè)獨(dú)特的巨噬細(xì)胞亞群，而高脂飲食（HFD）誘導(dǎo)的肥胖小鼠在白色脂肪組織（WAT）巨噬細(xì)胞上表現(xiàn)出較低的硫酸肝素（HS）水平，并減少了從脂肪細(xì)胞向巨噬細(xì)胞的細(xì)胞間線粒體轉(zhuǎn)移。與此同時(shí)，使用IFN-γ和LPS聯(lián)合誘導(dǎo)也會(huì)產(chǎn)生類似的效應(yīng)。

值得注意的是，硫酸肝素（HS）合成所需的Ext1的骨髓細(xì)胞特異性缺失會(huì)損害白色脂肪組織（WAT）巨噬細(xì)胞的線粒體攝取，導(dǎo)致能量穩(wěn)態(tài)異常。具體表現(xiàn)為能量消耗較低、白色脂肪組織（WAT）質(zhì)量積累、葡萄糖耐受不良和飲食誘發(fā)肥胖的易感性增加。

骨髓細(xì)胞中Ext1的缺失與能量消耗的減少和飲食誘發(fā)肥胖的易感性增加有關(guān)

總而言之，這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在正常人群中，從脂肪組織到巨噬細(xì)胞的線粒體轉(zhuǎn)移是調(diào)節(jié)機(jī)體代謝穩(wěn)態(tài)、維持能量平衡的重要機(jī)制，但這一過(guò)程在肥胖患者中受到損害，從而加劇了肥胖者的能量穩(wěn)態(tài)異常。

本研究的模式圖

論文鏈接：

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