撰文 | 王聰
編輯 | nagashi
排版 | 水成文線粒體 （mitochondrion） ，是細(xì)胞的“能量工廠”，相當(dāng)于細(xì)胞內(nèi)的“發(fā)電廠”，線粒體內(nèi)有一套獨(dú)立于細(xì)胞核的遺傳物質(zhì)——線粒體DNA （mtDNA） ，人類線粒體DNA的長度為16569bp，擁有37個(gè)基因，編碼13種蛋白，這些蛋白都參與細(xì)胞的能量代謝。在人類衰老和一系列疾?。ㄈ缦忍煨源x疾病、神經(jīng)變性，以及癌癥等）中，都涉及線粒體DNA（mtDNA）的表達(dá)改變，而線粒體DNA（mtDNA）的突變更是會(huì)直接導(dǎo)致數(shù)十種嚴(yán)重的遺傳疾病。2020年12月，德國馬普所和瑞典哥德堡大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)合作，在 Nature 雜志發(fā)表了題為： Small-molecule inhibitors of human mitochondrial DNA transcription 的研究論文。研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種 可特異性靶向線粒體DNA （ mtDNA） 的口服抑制劑 ，小鼠實(shí)驗(yàn)表明，該抑制劑 具有強(qiáng)烈的抗腫瘤作用，在不影響健康細(xì)胞的情況下減緩腫瘤生長 。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，該抑制劑作為First in Class創(chuàng)新抗癌藥物，具有很大的研究價(jià)值。癌細(xì)胞不僅需要通過線粒體來獲取能量，而且還需要線粒體來支持其野蠻分裂繁殖所需的多種構(gòu)造。
之前靶向線粒體的癌癥治療嘗試，往往會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用，因?yàn)榫€粒體也在維持正常細(xì)胞功能中發(fā)揮關(guān)鍵作用。由于癌細(xì)胞處于不受控制的瘋狂分裂之中，因此，癌細(xì)胞必須不斷復(fù)制創(chuàng)造出新的線粒體。之前的研究發(fā)現(xiàn)，快速分裂的細(xì)胞 （例如癌細(xì)胞） 非常依賴線粒體DNA（mtDNA）形成新的功能性線粒體， 因此，研究團(tuán)隊(duì)不再直接靶向細(xì)胞內(nèi)已存在的線粒體，而是選擇靶向線粒體DNA的轉(zhuǎn)錄，這一轉(zhuǎn)錄過程對(duì)于形成新的線粒體和產(chǎn)生能量至關(guān)重要。研究團(tuán)隊(duì)使用了高通量重組體外轉(zhuǎn)錄測定系統(tǒng)來鑒定抑制線粒體轉(zhuǎn)錄的化合物，發(fā)現(xiàn)并改良了一種名為IMT1B（LDC203974）的小分子抑制劑，能夠特異性靶向人類線粒體RNA聚合酶（POLRMT），從而抑制線粒體轉(zhuǎn)錄（IMT）。研究團(tuán)隊(duì)在各種癌細(xì)胞系中進(jìn)行了測試， 發(fā)現(xiàn)該抑制劑能夠?qū)е?其中約三分之一 的細(xì)胞活力大幅下降，而且 該小分子抑制劑對(duì)人外周血單核細(xì)胞或人肝細(xì)胞沒有毒性。IMT1B（LDC203974）的分子結(jié)構(gòu)研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步分析，揭示了該抑制劑導(dǎo)致細(xì)胞能量危機(jī)的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)抑制劑靶向線粒體DNA轉(zhuǎn)錄后，會(huì)顯著降低了線粒體中 ATP 的產(chǎn)生，而ATP是細(xì)胞直接的的能量來源。體外實(shí)驗(yàn)效果顯著，為了進(jìn)一步驗(yàn)證該抑制劑的效果，研究團(tuán)隊(duì)在卵巢癌和直腸癌小鼠模型中進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，經(jīng)過治療的小鼠模型的腫瘤體積明顯減少，此外，每天一次的口服藥物治療，連續(xù)治療四周后，沒有出現(xiàn)肝臟或腎臟毒性，貧血或其他嚴(yán)重副作用的跡象。
總的來說，這項(xiàng)研究表明，靶向 線粒體DNA （mtDNA） 是可行的癌癥治療策略 ，證明了這種新穎的癌癥治療方法可在動(dòng)物模型中起顯著作用，研究團(tuán)隊(duì)表示將進(jìn)一步開發(fā)抑制劑以用于治療人類癌癥。

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網(wǎng)址: Nature：癌癥治療新方法，靶向線粒體DNA，切斷癌細(xì)胞能量供應(yīng) http://m.u1s5d6.cn/newsview757661.html