通過(guò)序貫療法靶向誘導(dǎo)型?SALL4?介導(dǎo)的癌癥易感性
來(lái)源:本站原創(chuàng) 2021-10-15 16:43
癌胎蛋白SALL4對(duì)癌細(xì)胞的存活至關(guān)重要。然而,靶向SALL4只適用于一小部分該基因陽(yáng)性的癌癥患者。為了克服這一局限性,作者建議通過(guò)對(duì)SALL4的部分依賴(lài)來(lái)誘導(dǎo)癌癥脆弱性。在外源表達(dá)SALL4后,SALL4陰性的癌細(xì)胞開(kāi)始部分依賴(lài)于SALL4。用fda批準(zhǔn)的低甲基化劑5-Aza-2-脫氧胞苷(DAC)治療SALL4陰性細(xì)胞可導(dǎo)致SALL4的短暫上調(diào)。DAC癌胎蛋白SALL4對(duì)癌細(xì)胞的存活至關(guān)重要。然而,靶向SALL4只適用于一小部分該基因陽(yáng)性的癌癥患者。為了克服這一局限性,作者建議通過(guò)對(duì)SALL4的部分依賴(lài)來(lái)誘導(dǎo)癌癥脆弱性。在外源表達(dá)SALL4后,SALL4陰性的癌細(xì)胞開(kāi)始部分依賴(lài)于SALL4。用FDA批準(zhǔn)的低甲基化劑5-Aza-2 -脫氧胞苷(DAC)治療SALL4陰性細(xì)胞可導(dǎo)致SALL4的短暫上調(diào)。
DAC 預(yù)處理使 SALL4 陰性癌細(xì)胞對(duì) Entinostat 敏感,后者通過(guò) microRNA、miRNA-205 在培養(yǎng)和體內(nèi)均對(duì) SALL4 表達(dá)產(chǎn)生負(fù)面影響。此外,SALL4對(duì)于DAC和恩替諾stat的序貫治療效率至關(guān)重要。總的來(lái)說(shuō),這項(xiàng)概念驗(yàn)證研究提供了一個(gè)框架,通過(guò)該框架可以擴(kuò)展以 SALL4 為中心的治療等靶向途徑,通過(guò)瞬時(shí)靶向誘導(dǎo)和工程化依賴(lài)性使癌細(xì)胞對(duì)治療敏感。
圖片來(lái)源:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34593523/
SALL4是鋅指轉(zhuǎn)錄因子,屬于spalt-like (SALL)基因家族。SALL4在維持胚胎干細(xì)胞的自我更新和多能性中起著重要的作用。雖然SALL4在大多數(shù)健康成人組織中的表達(dá)是沉默的,但它在各種癌癥中重新表達(dá),并被認(rèn)為是預(yù)后不良的重要生物標(biāo)志物。通過(guò)RNA干擾或多肽靶向SALL4已被證明對(duì)多種癌癥有效,包括肺癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌和肝癌。然而,SALL4僅在一組癌癥患者中呈陽(yáng)性的事實(shí)限制了基于SALL4的癌癥治療的應(yīng)用,這對(duì)所有的靶向治療都是普遍適用的。SALL4的功能和下游靶點(diǎn)已經(jīng)被探索和確定。然而,SALL4的調(diào)控機(jī)制尚未得到深入研究。
據(jù)報(bào)道,SALL4位點(diǎn)的甲基化與SALL4表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。低甲基化藥物(HMA),如5-Aza -2'-脫氧胞苷(DAC)和5-Aza胞苷(5-Aza),是FDA批準(zhǔn)的用于治療骨髓增生異常綜合征(MDS)和急性髓系白血病(AML)的藥物,至少部分通過(guò)抑制DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNMTs)發(fā)揮作用。HMA對(duì)SALL4表達(dá)的影響尚未被仔細(xì)研究。SALL4通過(guò)與核小體重構(gòu)去乙?;?NuRD)復(fù)合物相互作用而發(fā)揮基因抑制因子的作用,其中組蛋白去乙?;?HDACs)是關(guān)鍵成分。
作者之前已經(jīng)通過(guò)連接圖工具證明了HDAC抑制劑Entinostat (ENT)和SALL4的基因標(biāo)記是相關(guān)的。作者當(dāng)時(shí)認(rèn)為,通過(guò)阻斷 HDAC 酶活性,ENT 100 通過(guò)類(lèi)似于 SALL4 肽阻斷劑的機(jī)制發(fā)揮 SALL4 抑制劑的作用。有趣的是,作者也注意到耳鼻喉科治療后SALL4蛋白水平顯著降低,但機(jī)制尚不清楚。這促使作者研究ENT是否可能通過(guò)上調(diào)調(diào)控RNA來(lái)調(diào)節(jié)SALL4的表達(dá),從而發(fā)揮SALL4抑制藥物的作用。
microrna (mirna)是一類(lèi)小型非編碼rna,通過(guò)直接與3 ' untranslate region (3'UTR)結(jié)合,誘導(dǎo)mRNA降解或其靶標(biāo)的翻譯抑制,起到轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)的作用。mirna已被證實(shí)參與多種生物學(xué)過(guò)程,如自我更新、細(xì)胞增殖、細(xì)胞周期、遷移和凋亡。在腫瘤的發(fā)展和發(fā)生過(guò)程中,mirna的失調(diào)是常見(jiàn)的現(xiàn)象。幾種機(jī)制已經(jīng)被確認(rèn)有助于在癌癥中mirna的異常表達(dá),其中表觀遺傳變化發(fā)揮了重要作用。
鼠異種移植模型中順序藥物治療的示意圖
圖片來(lái)源:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34593523/
在這項(xiàng)研究中,作者證明了SALL4的表達(dá)與其DNA甲基化負(fù)相關(guān),并可通過(guò)DAC處理上調(diào)。在陰性癌細(xì)胞中過(guò)表達(dá) SALL4 導(dǎo)致 SALL4 部分依賴(lài)性。 SALL4 表達(dá)增加可以增強(qiáng)癌細(xì)胞對(duì) ENT 的敏感性,ENT 是一種通過(guò) miRNA-205 在轉(zhuǎn)錄后負(fù)調(diào)節(jié) SALL4 表達(dá)的藥物。作者進(jìn)一步評(píng)估了DAC plus ENT-based治療的潛力,利用細(xì)胞培養(yǎng)和體內(nèi)異種移植模型,在SALL4陰性腫瘤中擴(kuò)展SALL4靶向治療。(生物谷 Bioon.com)
參考文獻(xiàn)
Junyu Yang et al. Targeting an inducible SALL4-mediated cancer vulnerability with sequential therapy. Cancer Res 2021 Sep 30;canres.0030.2021. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-21-0030.
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