摘要：6月23日晚八點(diǎn)，火石百家邀請(qǐng)了北大藥學(xué)院教授曾慧慧女士與大家探討「腫瘤治療發(fā)展方向」。曾教授談到了腫瘤治療發(fā)展的三個(gè)階段所帶來(lái)的啟示，并與大家分享對(duì)該領(lǐng)域未來(lái)的看法。

供稿：曾慧慧；審稿：潘志華；

編輯：余小央；排版：謝鳴洲

火石創(chuàng)造：firestone-link 洞悉全球醫(yī)健創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)實(shí)踐

分享環(huán)節(jié)本次分享主要從以下兩個(gè)方面進(jìn)行展開(kāi)：

第一部分了解歷史，抗癌研究過(guò)程告訴了我們什么？抗癌藥物發(fā)展最代表性階段：

第一階段

第一歷史階段提示我們： 腫瘤生長(zhǎng)是控制腫瘤的關(guān)鍵；認(rèn)識(shí)已經(jīng)成熟清晰， 經(jīng)過(guò)臨床驗(yàn)證。（表1）

第二階段

第二歷史階段告訴我們：針對(duì)細(xì)胞癌變過(guò)程中的基因、受體和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的關(guān)鍵酶, 設(shè)計(jì)合成出抗原抗體、酪氨酸激酶抑制劑和表觀(guān)遺傳調(diào)節(jié)劑， 包括大分子單克隆抗體類(lèi)和小分子化合物類(lèi)。（表2）

由于細(xì)胞的調(diào)控是一個(gè)復(fù)雜的機(jī)制，現(xiàn)在靶向治療中所針對(duì)的靶向位點(diǎn)只是在癌細(xì)胞中具有較多的表達(dá)，而在正常細(xì)胞中也會(huì)有所涉及。

所以，現(xiàn)在的靶向藥物只是相對(duì)于傳統(tǒng)的化學(xué)治療有了較大的進(jìn)步，其對(duì)正常細(xì)胞還是具有一定毒副作用。更加高效、準(zhǔn)確和低毒的靶向藥物還有待研究。

隨著有關(guān)癌癥發(fā)病的分子機(jī)制的闡明，更多靶向位點(diǎn)會(huì)應(yīng)用于臨床。不同的靶點(diǎn)藥物還會(huì)隨著人們對(duì)腫瘤機(jī)制的認(rèn)識(shí)而誕生。

靶向治療給人類(lèi)帶來(lái)了想象和希望。 人類(lèi)希望腫瘤能夠獲得有效的靶向治療， 但是，腫瘤患者中存在個(gè)體差異（腫瘤的異質(zhì)性）：

分子靶向一致性---所有患者均有一致的靶向表現(xiàn)？

不是，因此需要靶向選擇患者（靶向入組）， 從而需要針對(duì)靶點(diǎn)進(jìn)行分子靶向診斷。

分子靶向診斷， 靶向入組，是有效的靶向治療的重要前題，也是腫瘤精準(zhǔn)治療的重要環(huán)節(jié)條件。

第三階段

比起第二階段的靶向藥物很難做到治愈， 人體自身的免疫系統(tǒng)確是非常好的抗腫瘤手段，因此如何解除腫瘤對(duì)免疫系統(tǒng)的抑制成為研究熱點(diǎn)， CTLA-4， PD1類(lèi)抗體藥物給人類(lèi)治愈腫瘤的自信和希望。

免疫檢查點(diǎn)抗體藥物： 通過(guò)激活T細(xì)胞，形成自身抗腫瘤態(tài)勢(shì)， 理論上可以實(shí)現(xiàn)治愈腫瘤的效果。

第二部分展望未來(lái)，抗癌藥物未來(lái)如何掌控？抗癌治療未來(lái)如何掌控---需要更好的靶向、 實(shí)時(shí)的監(jiān)測(cè)、根據(jù)動(dòng)態(tài)變化采取合理的措施手段疾病治療的需要指明了研發(fā)方向：人類(lèi)和腫瘤的戰(zhàn)斗就是一場(chǎng)體內(nèi)的戰(zhàn)爭(zhēng)

敵人 —— 腫瘤細(xì)胞戰(zhàn)場(chǎng) —— 身體內(nèi)重武器 —— 各種細(xì)胞毒藥物/手術(shù)/放療等直接殺死腫瘤細(xì)胞的藥物，包括精準(zhǔn)打擊的靶向藥物（化學(xué)類(lèi)/生物類(lèi)）戰(zhàn)場(chǎng)信息/偵查 —— 各種分子診斷技術(shù)（具有動(dòng)態(tài)，實(shí)時(shí)性）關(guān)鍵取勝核心 —— 信息獲取和準(zhǔn)確；精準(zhǔn)打擊并且損傷最小。

· 需要不斷推出的精準(zhǔn)診斷技術(shù)，分子診斷技術(shù)。

· 具備精準(zhǔn)打擊能力的藥物如抗體偶聯(lián)類(lèi)藥物， 結(jié)合了抗體靶向性和化學(xué)藥物的治療效果可以實(shí)施定位精準(zhǔn)治療。

代表著腫瘤治療藥物理想的組合。單抗作為最好的靶頭和載體， 精準(zhǔn)的將藥物送到指定的治療點(diǎn)發(fā)揮藥物作用是靶向藥物理想結(jié)果。

凱煕醫(yī)藥凱煕醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所分子診斷檢測(cè)技術(shù)：硫氧還蛋白還原酶（TR）活性檢測(cè)技術(shù)是一種針對(duì)異常增生水平進(jìn)行檢測(cè)/監(jiān)測(cè)的動(dòng)態(tài)活性檢測(cè)技術(shù)。 可以實(shí)現(xiàn)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)/檢測(cè)人體異常增生水平。 可輔助腫瘤預(yù)警、腫瘤療效監(jiān)測(cè)、腫瘤復(fù)發(fā)預(yù)警監(jiān)測(cè)。

互動(dòng)環(huán)節(jié)

Q：從臨床結(jié)果來(lái)看，分子靶向治療和免疫靶向治療的療效有多大的區(qū)別？免疫靶向治療的效果是否只體現(xiàn)在血液瘤方面？實(shí)體瘤是否有希望突破？

A：我個(gè)人認(rèn)為前者會(huì)更好一些，其實(shí)我剛才點(diǎn)到了Kadcyla這個(gè)藥物—抗體偶聯(lián)藥物，我個(gè)人還是很看好的。

從數(shù)據(jù)來(lái)說(shuō)，它生存的時(shí)間還是要比其他藥物長(zhǎng)好多，所以被批準(zhǔn)上市了，總生存時(shí)間有31個(gè)月，其他的藥物只有25個(gè)月，還是有很大差距的。

免疫檢查藥物，是通過(guò)調(diào)控T細(xì)胞來(lái)工作的。理論上來(lái)說(shuō)，每個(gè)人的免疫能力是有差異，我們假設(shè)免疫能力足夠強(qiáng)，那就有實(shí)力去打掉腫瘤細(xì)胞。把這一過(guò)程比作打仗，人體的免疫系統(tǒng)就是防御部隊(duì)。

假設(shè)最強(qiáng)的防御是一個(gè)營(yíng)，一個(gè)連的防御能力，而敵人的進(jìn)攻是一個(gè)師，一個(gè)軍，這個(gè)時(shí)候不借助外力就不可能贏(yíng)。但是在可以打贏(yíng)的情況下，就沒(méi)有必要借助外力。也就是說(shuō)，我們提倡，早期就可以用免疫系統(tǒng)去殺死少數(shù)的腫瘤細(xì)胞。

免疫檢查點(diǎn)的抗體藥物我是非常看好的，因?yàn)樗强梢詮氐字委?、幫助治愈的一個(gè)途徑，也是我們自身最可以依賴(lài)的一個(gè)力量。

Q：免疫檢查點(diǎn)抗體藥物是否同樣會(huì)遇到靶向藥物常見(jiàn)的耐藥性的問(wèn)題？有什么新的解決方案嘛？

A：會(huì)不會(huì)有其他問(wèn)題出現(xiàn)，我覺(jué)得肯定會(huì)有，它不一定會(huì)100%有效果，從數(shù)據(jù)來(lái)看就知道了。我們可以通過(guò)各種方式去完善它，使它達(dá)到PD1這樣的效果。或者通過(guò)其他的方式，將它免疫激活，去幫它找到抑制的東西，這個(gè)是可以實(shí)現(xiàn)的，但是需要一個(gè)過(guò)程的。

所以現(xiàn)在臨床上來(lái)說(shuō)，生物藥還是要和化療藥一起使用的，因?yàn)樗枰粋€(gè)快速解決的手段，它需要把各種武器用到最好。就像打仗一樣，需要炮彈打擊的用炮彈，需要短距離打擊的用短距離，這樣才能在恰當(dāng)?shù)臅r(shí)期贏(yíng)得整個(gè)的戰(zhàn)爭(zhēng)。

Q：抗體藥物偶聯(lián)物中的關(guān)鍵技術(shù)點(diǎn)有哪些？目前在國(guó)內(nèi)相關(guān)產(chǎn)業(yè)鏈中，哪一塊的創(chuàng)業(yè)機(jī)會(huì)比較大？

A：這個(gè)問(wèn)題問(wèn)的挺好的?？贵w偶聯(lián)藥物，從我們做藥的角度來(lái)說(shuō)，關(guān)鍵的技術(shù)點(diǎn)，我個(gè)人認(rèn)為，在偶聯(lián)藥物中一定有抗體，靶向性分子與之結(jié)合在一起成為一個(gè)藥物。它既要有大分子藥物的要求，也有小分子藥物的要求，也要有抗體的結(jié)構(gòu)要求。

這里有一個(gè)問(wèn)題，它如果變成了抗體偶聯(lián)藥物，它就是一個(gè)藥，理論上是不能斷掉的。它應(yīng)該是一個(gè)很固定的，到達(dá)靶部位的藥物。

如果它到達(dá)靶部位之前就分解掉了，那就是潛藥，是另外一回事了，就和我們說(shuō)的偶聯(lián)藥物不一樣了，它需要結(jié)合兩種功能藥效達(dá)到靶部位。

最理想的還是能去看它在靶部位是如何作用的，如果能同時(shí)發(fā)揮多種效用，那就是最理想的。所以最關(guān)鍵的技術(shù)點(diǎn)，是看你做藥的時(shí)候怎么做好連接點(diǎn)。

不論是藥效、藥學(xué)、安全性方面，都達(dá)到一個(gè)合理的，能被國(guó)家批準(zhǔn)的層面。這就是一個(gè)藥物同時(shí)作為具有大分子、小分子的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，又能結(jié)合，并且又能定點(diǎn)釋放，這些都是很關(guān)鍵的技術(shù)點(diǎn)。

Q：凱熙醫(yī)藥在生物藥方面有什么考慮和布局？目前對(duì)于外界開(kāi)放哪些合作的機(jī)會(huì)？

A：第一個(gè)，腫瘤檢測(cè)特別是監(jiān)測(cè)技術(shù)。腫瘤發(fā)生預(yù)警檢測(cè)、腫瘤療效監(jiān)測(cè)、腫瘤的復(fù)發(fā)預(yù)警監(jiān)測(cè)，這些技術(shù)由于和腫瘤異常增生直接相關(guān)，我們現(xiàn)有上市技術(shù)人血中TR檢測(cè)可以從技術(shù)層面做到，因此正在向臨床規(guī)模推廣作為腫瘤治療精準(zhǔn)伴診技術(shù)。

檢測(cè)技術(shù)就像一個(gè)眼睛，可幫助我們看清楚后面藥物如何能夠成功地使用。否則，我個(gè)人的體會(huì)是，做藥的成本代價(jià)都很高，所以如果前面的偵查手段不上去，實(shí)際上是盲目的。

第二個(gè)，針對(duì)TR靶點(diǎn)的抑制藥物，我們正在研究中，并且有不同階段的在研藥物進(jìn)行中。作為凱熙醫(yī)藥公司將首推可能是針對(duì)正常人群的腫瘤預(yù)防靶向TR抑制（異常增生抑制/調(diào)節(jié)）藥物先行申請(qǐng)上市。我們也將計(jì)劃免疫功能調(diào)節(jié)制劑進(jìn)入研究序列。

從免疫檢查點(diǎn)研發(fā)成功上，我們看到一個(gè)很重要的一類(lèi)靶點(diǎn)：功能調(diào)節(jié)靶點(diǎn)，可以通過(guò)對(duì)重要功能調(diào)節(jié)靶點(diǎn)通用性解決一些腫瘤控制問(wèn)題，從而可以應(yīng)用的適應(yīng)癥比較寬。

你如果一個(gè)一個(gè)做靶向藥物，實(shí)際上單個(gè)的靶點(diǎn)，對(duì)組織腫瘤表達(dá)上的特征靶點(diǎn)上的抑制，是可以殺死腫瘤。但是靶點(diǎn)逐一實(shí)現(xiàn)，臨床很多腫瘤就還沒(méi)有機(jī)會(huì)解決。

藥物通用性代表著上臨床的機(jī)會(huì)，代表著可能使用的面有多大。所以我們還是希望找到通用性的靶點(diǎn)，我會(huì)更關(guān)注這些靶點(diǎn)。靶點(diǎn)靶向的抑制劑，無(wú)論是生物的藥，還是化學(xué)藥，從實(shí)現(xiàn)的一個(gè)成本代價(jià)來(lái)看，我們會(huì)去朝這方面做。

我們也是希望和大家共同努力去突破。因?yàn)檫@個(gè)市場(chǎng)實(shí)在是太大了，很難單靠一家去做好，至少速度會(huì)比較慢。所以我認(rèn)為各種技術(shù)都有機(jī)會(huì)，只要有自己特有的技術(shù)，大家合作，一定可以快速地突破。

本文僅代表嘉賓個(gè)人觀(guān)點(diǎn)，與火石創(chuàng)造立場(chǎng)無(wú)關(guān)

協(xié)辦單位：威斯騰生物

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