題圖 | Pixabay撰文 | 王聰數(shù)千年來(lái)，從古希臘哲學(xué)家希波克拉底和柏拉圖開(kāi)始，禁食（Fasting）就一直被認(rèn)為具有健康益處。通過(guò)將身體的能量來(lái)源從葡萄糖轉(zhuǎn)換為酮體，禁食可以通過(guò)代謝重塑實(shí)現(xiàn)這些健康益處。間歇性禁食和生酮飲食可以帶來(lái)廣泛的健康益處，包括減輕體重、減少炎癥、增強(qiáng)大腦功能和預(yù)防癌癥等。由禁食、高脂肪低碳水飲食或運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的生酮作用（ketogenesis）被證明可以激活多種細(xì)胞信號(hào)通路。盡管已進(jìn)行了幾十年的研究，但目前仍未充分闡明禁食信號(hào)如何在蛋白質(zhì)組水平引起基因表達(dá)的變化，從而建立生酮作用的代謝程序。2024年8月14日，加州大學(xué)舊金山分校 Davide Ruggero 團(tuán)隊(duì)（博士后楊浩君為論文第一作者）在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Nature 上發(fā)表了題為：Remodelling of the translatome controls diet and its impact on tumorigenesis 的研究論文。研究首次發(fā)現(xiàn)真核翻譯起始因子eIF4E在禁食或生酮飲食期間改變身體的新陳代謝，讓身體燃燒脂肪供能，而一種名為eFT508的處于臨床試驗(yàn)階段新型抗癌藥物，可以阻斷eIF4E和酮體生成途徑，阻止身體代謝脂肪。在胰腺癌小鼠模型中，將eFT508與生酮飲食結(jié)合，能夠阻斷胰腺癌細(xì)胞的唯一能量來(lái)源（脂肪代謝），從而餓死癌細(xì)胞。研究打開(kāi)了癌癥的一個(gè)脆弱點(diǎn)，證實(shí)了飲食療法可與現(xiàn)有的癌癥療法聯(lián)合，從而精確地消除腫瘤。眾所周知，人類可以在沒(méi)有食物的情況下存活數(shù)周之久，部分原因是身體會(huì)燃燒儲(chǔ)存在體內(nèi)的脂肪。在禁食期間，肝臟將脂肪轉(zhuǎn)化為酮體來(lái)代替葡萄糖，而葡萄糖是人體正常的能量來(lái)源。該研究發(fā)現(xiàn)，肝臟中的真核翻譯起始因子eIF4E在禁食期間變得更加活躍，即使肝臟停止了其他代謝活動(dòng)，這表明eIF4E參與了生酮作用（ketogenesis）。通過(guò)追蹤不同的代謝途徑在禁食期間的變化，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，eIF4E被游離脂肪酸激活，這些脂肪酸在禁食早期由脂肪細(xì)胞釋放，讓身體有東西可以消耗。論文第一作者楊浩君博士表示，成百上千年以來(lái)，禁食一直是各種文化和宗教習(xí)俗的一部分，人們通常認(rèn)為禁食可以促進(jìn)健康，而這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，禁食重塑基因表達(dá)為這些健康益處提供了潛在的生物學(xué)解釋。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，當(dāng)小鼠被給予主要由脂肪組成的生酮飲食時(shí)，肝臟也發(fā)生了同樣的變化——燃燒脂肪產(chǎn)生酮體，同時(shí)eIF4E活性上升。生酮飲食（ketogenic diet）是一種高脂肪、極低碳水化合物和充足蛋白質(zhì)的飲食方案。生酮飲食減少了葡萄糖的利用，導(dǎo)致游離脂肪酸在肝臟中轉(zhuǎn)化為酮體，為生命活動(dòng)提供燃料。迄今為止，生酮飲食已在多種人類疾病中顯示出治療效果，包括癲癇、內(nèi)分泌和代謝紊亂、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、COVID-19以及癌癥。具體來(lái)說(shuō)，該研究發(fā)現(xiàn)，eIF4E在禁食時(shí)被誘導(dǎo)磷酸化（P-eIF4E），P-eIF4E負(fù)責(zé)控制與脂質(zhì)分解代謝和酮體產(chǎn)生相關(guān)的基因的翻譯。抑制P-eIF4E可損害對(duì)禁食和生酮飲食做出反應(yīng)的酮體生成。P-eIF4E通過(guò)其5'非翻譯區(qū)（5' UTR）中特定的翻譯調(diào)控元件來(lái)調(diào)控這些mRNA。該研究還揭示了脂肪酸在其中發(fā)揮了重要作用，在禁食或生酮飲食期間，游離脂肪酸作為信號(hào)分子，結(jié)合并誘導(dǎo)AMPK激酶活性，進(jìn)而增強(qiáng)MNK激酶的磷酸化，而MNK激酶可磷酸化eIF4E。因此，AMPK-MNK-eIF4E信號(hào)軸控制著酮體生成，揭示了一條新的脂質(zhì)介導(dǎo)的激酶信號(hào)通路，將酮體生成與翻譯控制聯(lián)系起來(lái)。上述發(fā)現(xiàn)為治療干預(yù)提供了機(jī)會(huì)。接下來(lái)，研究團(tuán)隊(duì)使用一種處于臨床試驗(yàn)階段的名為eFT508（也叫做tomivosertib）的抗癌藥物治療胰腺癌，該藥物可使eIF4E失活，從而阻止胰腺腫瘤生長(zhǎng)。然而，胰腺腫瘤在葡萄糖和碳水化合物等其他能量來(lái)源的支持下繼續(xù)生長(zhǎng)。由于胰腺腫瘤可以在脂肪的作用下生長(zhǎng)，而且eIF4E在脂肪燃燒時(shí)更活躍，因此，研究團(tuán)隊(duì)讓這些小鼠進(jìn)行生酮飲食，迫使腫瘤只消耗脂肪，然后給它們服用抗癌藥物eFT508。在這種情況下，eFT508切斷了胰腺癌細(xì)胞的唯一能量來(lái)源（脂肪代謝），腫瘤也縮小了。藥物靶向P-eIF4E結(jié)合生酮飲食，可限制胰腺腫瘤生長(zhǎng)

論文通訊作者 Davide Ruggero 等人在2010年代開(kāi)發(fā)了eFT508，并在臨床試驗(yàn)中顯示出了一些希望。而現(xiàn)在，該團(tuán)隊(duì)找到了一種使其發(fā)揮更強(qiáng)大抗癌作用的方式——與生酮飲食聯(lián)合使用。

最后，Davide Ruggero 教授表示，研究人員一直在努力將飲食與癌癥和癌癥治療緊密聯(lián)系在一起。但要真正有效地將它們聯(lián)系起來(lái)，就需要了解其中的機(jī)制。不同的飲食-藥物組合有望治療更多類型的癌癥，我們認(rèn)為大多數(shù)癌癥都有著其他弱點(diǎn)，這是通過(guò)飲食和個(gè)性化療法來(lái)治療癌癥的新方法的基礎(chǔ)。

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網(wǎng)址: Nature：生酮飲食助力抗癌，阻斷癌細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)，餓死癌細(xì)胞 http://m.u1s5d6.cn/newsview453588.html