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高血糖是2型糖尿?。═2DM）的重要臨床標(biāo)志，血糖控制也已經(jīng)被證實(shí)是改善2型糖尿病及其并發(fā)癥的重要原則。當(dāng)前認(rèn)為，2型糖尿病治療的第一要?jiǎng)?wù)就是要預(yù)防和治療高血糖和高血脂等代謝紊亂，促使糖、蛋白質(zhì)和脂肪的正常代謝，防止并發(fā)癥的發(fā)生。

然而，章由美國(guó)德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心內(nèi)科學(xué)部Ildiko Lingvay教授領(lǐng)銜的4位國(guó)際糖尿病領(lǐng)域?qū)＜?，近日在著名醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》（The Lancet）發(fā)表論文聯(lián)合指出：2型糖尿病的治療在觀念上需發(fā)生重要轉(zhuǎn)變，我們需將控制體重作為首要治療目標(biāo)（大部分2型糖尿病患者體重需減輕≥15%），其次才是血糖控制水平。

這篇論文發(fā)表后，“治糖先治胖”這一理念迅速成為國(guó)際糖尿病領(lǐng)域高度關(guān)注話(huà)題，美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）、歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)（EASD）等糖尿病國(guó)際組織專(zhuān)家也對(duì)此展開(kāi)積極討論，未來(lái)糖尿病管理理念很可能迎來(lái)重要更新！

截圖來(lái)源：THE LANCET

肥胖與2型糖尿病

肥胖與多種疾病發(fā)病率和死亡率上升密切相關(guān)，其中就包括2型糖尿病。2型糖尿病是肥胖最主要的代謝并發(fā)癥之一，肥胖也會(huì)促進(jìn)2型糖尿病的進(jìn)展。

對(duì)于胰島素抵抗型的2型糖尿病患者而言，其脂肪組織會(huì)釋放更多的非酯化脂肪酸、甘油、激素、促炎細(xì)胞因子和其他引起胰島素抵抗發(fā)展的重要成分，因此這部分患者將從減重干預(yù)中顯著獲益；

對(duì)于β細(xì)胞功能缺陷型2型糖尿病患者而言，體重減輕將極大限度地減少人體對(duì)胰島素的需求，從而改善代謝和血糖控制并最大限度地減少整體治療負(fù)擔(dān)。

需要指出的是，雖然并非所有2型糖尿病患者都患有肥胖癥，但是絕大多數(shù)2型糖尿病患者都存在“異常脂肪”，這些“異常脂肪”與2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。

基于肥胖與糖尿病之間關(guān)鍵病理生理機(jī)制存在的重要聯(lián)系，近年來(lái)越來(lái)越多的研究表明，與通過(guò)控制血糖從而減少2型糖尿病并發(fā)癥相比，控制體重更加直指疾病根源，并且提供了逆轉(zhuǎn)疾病的機(jī)會(huì)。

首要治療目標(biāo)：體重降低15%

體重減輕程度、年齡、糖尿病持續(xù)時(shí)間以及胰島素應(yīng)用情況等是2型糖尿病緩解（無(wú)需藥物治療空腹血糖＜5.6 mmol/L）重要的預(yù)后指標(biāo)。當(dāng)前這篇論文作者之一，來(lái)自美國(guó)德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的Lingvay教授指出，大型3期臨床研究如DiRECT研究、Look AHEAD研究等的結(jié)果均有力表明，控制體重能夠改善2型糖尿病患者血糖控制水平，并逆轉(zhuǎn)2型糖尿病潛在代謝異常以及肥胖相關(guān)并發(fā)癥（如脂肪肝、阻塞性睡眠呼吸暫停、骨關(guān)節(jié)炎、高血壓以及血脂升高等）。

總體而言，控制體重為部分2型糖尿病人群帶來(lái)的各方面獲益（如降低心臟代謝疾病風(fēng)險(xiǎn)因素、提高生活質(zhì)量等），要超過(guò)單純控制血糖所帶來(lái)的各方面獲益。

因此我們有必要轉(zhuǎn)變觀念，將體重控制作為2型糖尿病首要治療目標(biāo)。理想情況下，肥胖相關(guān)型2型糖尿病患者體重若降低15%及以上并長(zhǎng)期維持，疾病整體情況將出現(xiàn)其他降糖干預(yù)措施難以達(dá)到的改善作用。對(duì)于部分患者而言可能難以達(dá)到“15%”這個(gè)目標(biāo)，但是離這個(gè)目標(biāo)越近，患者的獲益也將越大。

針對(duì)不同疾病表型，論文建議將2型糖尿病患者分為三個(gè)亞組：

肥胖相關(guān)疾病患者：約占所有2型糖尿病患者40%-70%。主要病理驅(qū)動(dòng)因素是胰島素抵抗，是減重干預(yù)的最主要目標(biāo)組，次要治療目標(biāo)是改善血糖、血壓、血脂。

以心血管疾病為主要合并癥的患者：約占所有2型糖尿病患者1/3。主要病理驅(qū)動(dòng)因素是動(dòng)脈粥樣硬化和炎癥，主要治療目標(biāo)是心血管保護(hù)，次要治療目標(biāo)是改善體重、血糖、血壓、血脂、凝血。

孤立性高血糖患者：約占所有2型糖尿病患者10%-20%。主要病理驅(qū)動(dòng)因素是β細(xì)胞功能障礙，主要治療目標(biāo)是HbA1c

不同病程階段人群也都能從減重中獲益。對(duì)于尚未出現(xiàn)血糖異常的肥胖癥患者而言，盡早進(jìn)行體重干預(yù)有望改善肥胖引起的代謝綜合癥并預(yù)防糖尿病的發(fā)生；對(duì)于2型糖尿病患者而言，進(jìn)行體重干預(yù)有望改善代謝異常、提高糖尿病治療效果、預(yù)防甚至逆轉(zhuǎn)糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生。

體重干預(yù)策略

目前2型糖尿病體重控制策略包括生活方式干預(yù)、減重手術(shù)以及藥物療法等。

生活方式干預(yù)：

積極的生活方式干預(yù)對(duì)控制2型糖尿病病程進(jìn)展，促進(jìn)患者康復(fù)具有重要意義。不僅如此，通過(guò)生活方式干預(yù)（包括飲食控制、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)）的方法，2型糖尿病患者可在最初6個(gè)月內(nèi)實(shí)現(xiàn)體重的緩慢減輕。

不過(guò)，大部分患者在1至3年內(nèi)體重逐漸達(dá)到平臺(tái)期或出現(xiàn)反彈，因此通過(guò)生活方式干預(yù)的方法較難實(shí)現(xiàn)2型糖尿病患者體重長(zhǎng)期持續(xù)的降低。

減重手術(shù)：

減重手術(shù)如Roux-en-Y胃旁路手術(shù)可使2型糖尿病患者體重平均減少22%至37%；袖狀胃切除手術(shù)可使患者體重平均減少19%。

作為肥胖患者的有效治療手段，減重手術(shù)可使75%的2型糖尿病患者短期至中期（長(zhǎng)達(dá)5年），以及37%~51%的2型糖尿病患者長(zhǎng)期（長(zhǎng)達(dá)20年）病情得以有效緩解。

多項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)在對(duì)比減重手術(shù)與最佳藥物治療后發(fā)現(xiàn)，減重手術(shù)能夠?yàn)?型糖尿病患者帶來(lái)更高的緩解率并改善長(zhǎng)期血糖控制水平。此外，減重手術(shù)也可改善其他與肥胖相關(guān)的代謝并發(fā)癥，如血壓、甘油三酯、LDL-C、HDL-C水平異常等。需要指出的是，減重手術(shù)由于其本身相關(guān)禁忌癥和可能存在的風(fēng)險(xiǎn)，有著嚴(yán)格的適應(yīng)癥，因此并不適用于所有2型糖尿病肥胖患者。

藥物療法：

藥物療法為患者長(zhǎng)期控制體重提供了另一種選擇。目前全球批準(zhǔn)的用于慢性體重管理的藥物有：

奧利司他（胃腸道脂酶抑制劑）

芬特明-托吡酯（作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，刺激去甲腎上腺素釋放）

納曲酮-安非他酮（抑制去甲腎上腺素和多巴胺再吸、拮抗阿片受體）

利拉魯肽（3.0mg）（GLP1R激動(dòng)劑）

司美格魯肽（2.4mg）（GLP1R激動(dòng)劑）

▲2型糖尿病患者肥胖治療藥物與療效（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

其中，芬特明單藥也被批準(zhǔn)用于短期體重控制，除上述藥物外，降糖藥物如SGLT2抑制劑、GLP1R激動(dòng)劑、雙胍類(lèi)藥物（二甲雙胍）以及胰淀素類(lèi)似物（普蘭林肽）也被證實(shí)具有促進(jìn)體重降低的作用。

相關(guān)薈萃分析結(jié)果表明，司美格魯肽在控制體重方面作用效果最為突出（所有劑量組體重平均減少11.41%），其次是芬特明-托吡酯（所有劑量組體重平均減少7.97%），且這兩種藥物的總體不良事件風(fēng)險(xiǎn)相似。

體重控制策略面臨的挑戰(zhàn)，以及創(chuàng)新藥物帶來(lái)的機(jī)會(huì)

基于目前體重控制在2型糖尿病管理中的大量支持性研究證據(jù)，許多2型糖尿病患者或?qū)囊泽w重為中心的糖尿病治療中獲益。不過(guò)，在現(xiàn)有干預(yù)方法下，實(shí)現(xiàn)2型糖尿病首要治療目標(biāo)——減重仍然面臨著不小的挑戰(zhàn)。僅靠生活方式干預(yù)就能實(shí)現(xiàn)體重大量減輕并維持的患者僅占少數(shù)，而減重手術(shù)盡管非常有效，但適合接受手術(shù)的患者比例較小。此外，借助目前已有的體重管理藥物，并同時(shí)加以強(qiáng)化生活方式干預(yù)，部分患者體重減少程度依然不足以明顯改變2型糖尿病病程。

更多創(chuàng)新藥物，如目前正在研發(fā)中的雙重/三重激動(dòng)劑：GIP（葡萄糖依賴(lài)性促胰島素多肽）/GLP-1（胰高血糖素樣肽1）受體雙重激動(dòng)劑、GLP-1/GCGR（胰高血糖素受體）雙重激動(dòng)劑等，以及劑型改良的胰淀素激動(dòng)劑等將為2型糖尿病患者長(zhǎng)期體重控制帶來(lái)更多藥物治療選擇和機(jī)遇。

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