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結(jié)石研究（3）:代謝綜合征

來源：泰然健康網(wǎng) 時間：2024年12月20日 00:14

代謝綜合征

對了解導(dǎo)致肥胖、糖尿病和心血管疾病（CVD）的共同代謝失調(diào)存在重大興趣。因此，出現(xiàn)了“代謝綜合征”（MetS）的概念。Reaven在他1988年的Banting演講中首次將MetS描述為“綜合癥X”。Reaven認為該綜合征取決于胰島素抵抗的存在，并導(dǎo)致葡萄糖不耐受，高血壓和血脂異常。世界衛(wèi)生組織（WHO）于1998年制定了MetS的第一個正式定義。自那時以來，已經(jīng)提出了該綜合征的多種定義，最近的一項是《統(tǒng)一定義》，其中存在5個危險因素中的3個：腰圍擴大，符合針對特定人群和具體國家的標(biāo)準(zhǔn);腰圍擴大，符合人群和國別標(biāo)準(zhǔn);腰圍擴大;甘油三酯≥150 mg / dL，HDL-C<男性40 mg / dL，女性<50 mg / dL，收縮壓≥130 mm Hg或舒張壓≥85 mm Hg，空腹血糖>100 mg / dL，包括服用藥物治療高甘油三酯血癥，低HDL-C，高血壓和高血糖癥的患者。國家健康和營養(yǎng)檢查調(diào)查（NHANES）估計，從2003年到2012年，美國成年人（≥20歲）中MetS的總體患病率為33%。高患病率尤其令人擔(dān)憂，因為MetS還易患糖尿病和CVD以外的許多嚴重疾病，包括非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD），非酒精性脂肪性肝炎（NASH），多囊卵巢綜合征（PCOS），阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA），癌癥和許多其他嚴重疾病狀態(tài)。因此，早期識別和干預(yù)是必要的。生活方式的改變是治療MetS的基礎(chǔ)干預(yù)措施。具體來說，健康的低熱量，低脂肪飲食和每周至少150分鐘的適度體力活動，導(dǎo)致體重減輕7%。肥胖、高血壓和血脂異常也可進行藥理學(xué)治療，以滿足個體化患者目標(biāo)。除了圍繞MetS的臨床必要條件之外，還有其病理生理學(xué)基礎(chǔ)。本綜述將側(cè)重于對MetS近端起源的調(diào)查工作。胰島素信號傳導(dǎo)缺陷發(fā)生在促炎，來自脂肪酸代謝失調(diào)的不良脂肪因子以及涉及腸道微生物群的新途徑的共同環(huán)境中?？偟膩碚f，MetS繼續(xù)作為一個肥沃的研究領(lǐng)域存在，對導(dǎo)致人類發(fā)病和死亡的最普遍原因的早期事件產(chǎn)生了重要的見解。

歷史和定義

代謝綜合征（MetS）是使個體易患2型糖尿?。═2DM）和心血管疾?。–VD）的危險因素的綜合征。Reaven（1）在他1988年的Banting演講中首次將MetS描述為“綜合征X.”Reaven認為胰島素抵抗與葡萄糖不耐受，血脂異常和高血壓聚集在一起會增加CVD的風(fēng)險。代謝綜合征的初始定義包括葡萄糖耐量受損（IGT）、高胰島素血癥、甘油三酯（TG）升高和高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）降低。后來提出高尿酸血癥、微血管性心絞痛和纖溶酶原激活抑制劑1（PAI-1）升高作為同一綜合征的可能附加成分（1，2）。肥胖沒有被列為X綜合征的一部分，因為Reaven認為胰島素抵抗，而不是肥胖，是共同點。Reaven指出，X綜合征的所有因素都可能發(fā)生在非肥胖個體中，雖然他承認肥胖可能導(dǎo)致胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取減少，但他強調(diào)肥胖只是影響胰島素敏感性的環(huán)境因素之一（3，4）。

世界衛(wèi)生組織（WHO）于1998年制定了MetS的第一個正式定義。工作定義包括葡萄糖耐量受損（IGT），空腹血糖（IFG）受損或糖尿病和/或胰島素抵抗（使用高胰島素血癥性真血糖鉗夾研究測量）以及兩種或多種其他成分。其他成分包括高血壓（定義為血壓≥160/90毫米汞柱）、血漿甘油三酯升高（≥150毫克/分升）和/或低高密度脂蛋白-C（男性為<35毫克/分升，女性為<39毫克/分升）、中心性肥胖（定義為體重指數(shù)（BMI）>30公斤/分米2或腰臀比>男性為0.90，女性為>為0.85）和微量白蛋白尿（5）。批評者質(zhì)疑這個定義的實用性，因為需要一個高胰島素鉗夾研究。其他人則認為，測量腰圍在方便性方面優(yōu)于腰臀比，與肥胖的相關(guān)性相似。此外，關(guān)于在定義中包括微量白蛋白尿的價值存在疑問，因為沒有足夠的證據(jù)表明與胰島素抵抗有關(guān)（5）。

這些批評導(dǎo)致歐洲胰島素抵抗研究小組（EGIR）于1999年首次修訂了該綜合征的定義。他們將這種綜合征重新命名為“胰島素抵抗綜合征”（IRS），因為它包括非代謝特征。他們排除了糖尿病患者，因為難以測量這些人的胰島素抵抗。通過將胰島素抵抗定義為空腹胰島素水平高于75，避免了對高胰島素鉗夾研究的需求千人口的百分位數(shù)。其他標(biāo)準(zhǔn)（歐洲和其他冠狀動脈預(yù)防學(xué)會第二聯(lián)合工作組冠狀動脈疾病風(fēng)險增加相關(guān)的因素）也包括在內(nèi)，即肥胖（定義為男性腰圍≥94厘米（37英寸），女性≥80厘米（32英寸），高血壓（現(xiàn)在定義為血壓≥140/90毫米汞柱）和血脂異常（甘油三酯≥180毫克/分升或HDL-C≤39）。此外，微量白蛋白尿從定義中被省略（6）。

國家膽固醇教育計劃（NCEP）成人治療小組III（ATP III）認識到這些多種代謝元素是心血管危險因素，并將這些代謝危險因素的星座重新命名為“代謝綜合征”（7）。該標(biāo)準(zhǔn)包括以下任何三項：肥胖（定義為男性腰圍≥102厘米（40英寸）和女性≥88厘米（35英寸）（基于1998年美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）肥胖臨床指南;兒科定義使用標(biāo)準(zhǔn)化Z評分而不是腰圍（8）），高血壓（根據(jù)聯(lián)合國家委員會指南定義為血壓≥130/85毫米汞柱），空腹血糖>110毫克/分升，甘油三酯≥150毫克/分升，高密度脂蛋白-C<40毫克/分升。此外，在本報告中，MetS被認為是繼低密度脂蛋白膽固醇的主要目標(biāo)之后降低風(fēng)險治療的次要目標(biāo)（7）。

2003年，美國臨床內(nèi)分泌學(xué)家協(xié)會（AACE）修改了ATP III標(biāo)準(zhǔn)，并將該病癥恢復(fù)為“胰島素抵抗綜合征”的名稱，再次強調(diào)了胰島素抵抗在綜合征發(fā)病機制中的核心作用（9）。這一定義并不依賴于嚴格的診斷標(biāo)準(zhǔn)。該綜合征的組成部分包括一定程度的葡萄糖不耐受（但不是明顯的糖尿?。?，尿酸代謝異常，血脂異常，血流動力學(xué)改變（包括高血壓），血栓前因素，炎癥標(biāo)志物和內(nèi)皮功能障礙。AACE立場聲明還確定了增加發(fā)生胰島素抵抗綜合征可能性的因素，包括CVD，高血壓，多囊卵巢綜合征（PCOS），非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）或黑棘皮癥的診斷，T2DM家族史，高血壓或CVD，妊娠糖尿病（GDM）或葡萄糖不耐受的個人病史，非高加索人種，久坐不動的生活方式，超重/肥胖（定義為BMI>25 kg/m2或男性腰圍>40英寸，女性>35英寸），年齡>40歲（9）。

國際糖尿病聯(lián)合會（IDF）旨在創(chuàng)建一個直接的，臨床上有用的定義，以識別全球任何國家中CVD和糖尿病高風(fēng)險的個人，并允許進行比較流行病學(xué)研究。這導(dǎo)致了2005年以色列國防軍對MetS的共識定義（10）。中心性肥胖，定義為BMI>30 kg/m2或者如果≤ 30 kg/m2通過種族特定的腰圍測量）是該綜合征的必要條件。此外，該定義要求存在以下四個要素中的兩個：甘油三酯≥150毫克/分升，高密度脂甘油酯<男性為40毫克/分升，女性<50毫克/分升，收縮壓≥130毫米汞柱或舒張壓≥85毫米汞柱，空腹血糖>100毫克/分升（根據(jù)2003年ADA對IFG的定義）（11），包括糖尿病和先前診斷或治療過任何這些因素的人條件（10）。

2005年，美國心臟協(xié)會（AHA）/國家心臟，肺和血液研究所（NHLBI）也提出了代謝綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)。他們修訂后的代謝綜合征定義基于ATP III標(biāo)準(zhǔn)，并要求以下五項標(biāo)準(zhǔn)中的任何一項：男性腰圍升高（男性≥102厘米（40英寸），女性≥88厘米（35英寸），甘油三酯≥150 mg / dL，HDL-C<男性為40 mg / dL，女性<為50 mg / dL，血壓升高≥130/85毫米汞柱，空腹血糖升高>100毫克/分升（12）。正如以色列國防軍所建議的那樣，在使用這一定義時，考慮到了特定族裔的腰圍。此外，空腹血糖受損被定義為>100 mg/dl，這也符合IDF指南。

最后，為了在MetS患者的臨床護理和研究中提供更大的一致性，IDF，NHBLI，AHA，世界心臟聯(lián)合會和國際肥胖研究協(xié)會于2009年發(fā)表了一份聯(lián)合聲明，為MetS提供了“統(tǒng)一”定義（13）。

根據(jù)該聯(lián)合聲明，當(dāng)存在以下5個危險因素中的任何3個時，將診斷MetS（表1）：腰圍擴大，符合人群特定和國家特定標(biāo)準(zhǔn);甘油三酯升高，定義為≥ 150 mg/dL，HDL-C 降低，定義為男性< 40 mg/dL，女性< 50 mg/dL，血壓升高，定義為收縮壓≥ 130 mm Hg 或舒張壓≥ 85 mm Hg 和空腹血糖升高，定義為血糖> 100 mg/dL，包括服用藥物以管理高甘油三酯血癥，低HDL-C，高血壓的患者。和高血糖。該定義通常被稱為當(dāng)前的協(xié)調(diào)定義。

表 1.代謝綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)

量

分類切點

腰圍

人口和國家特定定義

甘油三酯 *

≥ 150毫克/分升

高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）*

男性< 40毫克/分升女性< 50毫克/分升

血壓*

≥85≥ 130

空腹血糖*

≥ 100毫克/分升

甘油三酯升高、高密度脂蛋白（HDL-C）低、血壓升高或葡萄糖升高的藥物治療是替代指標(biāo)

重要的是要注意，在目前的協(xié)調(diào)定義中，肥胖是使用腰圍而不是BMI來診斷的，因為腰圍已被證明與內(nèi)臟肥胖和胰島素抵抗以及T2DM和CVD的發(fā)展比BMI（10，14，15）更相關(guān)。在建立統(tǒng)一定義后，腰高比已被證明優(yōu)于腰圍和BMI，作為心臟代謝危險因素（糖尿病，高血壓，心血管疾病和所有結(jié)局）的篩查工具，以及預(yù)測全身脂肪百分比和內(nèi)臟脂肪組織質(zhì)量（16，17).目前尚不清楚MetS的定義是否會隨著時間的推移而修訂以反映這些新發(fā)現(xiàn)。此外，在目前的協(xié)調(diào)定義中，使用了特定族裔的腰圍截止值，因為已經(jīng)表明，與歐洲人相比，某些族裔群體，特別是南亞人口，在給定的腰圍測量中具有更高的內(nèi)臟肥胖程度（10，13，18）。

流行病學(xué)

MetS的患病率差異很大，這取決于用于定義MetS的標(biāo)準(zhǔn)，被研究人群的年齡，性別，種族和環(huán)境以及所研究背景人群的肥胖患病率（25）。然而，無論使用哪種標(biāo)準(zhǔn)，MetS的患病率都很高，并且在許多西方社會中呈上升趨勢（26）。

國家健康和營養(yǎng)檢查調(diào)查（NHANES）報告稱，從2003年到2012年，美國成年人（年齡≥20歲）中MetS的總體患病率為33%，患病率隨著年齡的增長而增加，這一發(fā)現(xiàn)在其他研究中已經(jīng)看到（24，25，27，28）。NHANES報告顯示，西班牙裔人中患病率最高，其次是非西班牙裔白人和黑人。其他研究表明，美洲印第安人，夏威夷人，波利尼西亞人和菲律賓人比歐洲血統(tǒng)的個體更多地發(fā)展MetS（27，29-33）。城市人口的MetS發(fā)病率高于農(nóng)村人口（34，35）。與西方社會的趨勢類似，最近的研究表明，許多發(fā)展中國家MetS的發(fā)病率正在上升（36，37）。這些國家的發(fā)展帶來了更高熱量的飲食和減少的身體活動，被認為是觀察到MetS發(fā)病率增加的主要原因（26，38，39）。總而言之，MetS影響了全球相當(dāng)多的個人。

臨床效用

MetS診斷的臨床效用 - 與單個成分相比 - 已經(jīng)得到了廣泛的研究。最近，Pajunen和同事比較了MetS各種定義的預(yù)測能力，即WHO，ATP III，IDF和新的協(xié)調(diào)定義，發(fā)現(xiàn)MetS的所有這些定義都是事件CVD和T2DM的重要預(yù)測因子。此外，與Framingham風(fēng)險評分相比，新的協(xié)調(diào)定義被發(fā)現(xiàn)是CVD終點的更好預(yù)測因子，而不是其組成部分的總和，但T2DM的預(yù)測并非如此（19）。重要的是，存在大量，經(jīng)常相互沖突的文獻，研究了MetS的各種定義預(yù)測結(jié)果的能力。此外，懷疑論者認為，診斷MetS并不能改變這些患者的臨床管理，因為MetS患者的治療始于飲食和運動，大多數(shù)醫(yī)生會向具有MetS任何單個元素的患者提供相同的建議（20，21）。

為了解決一些爭議，2008年11月舉行了世衛(wèi)組織專家磋商會。該小組的結(jié)論是，MetS作為診斷或管理工具的實際效用有限。他們確定MetS不應(yīng)作為臨床診斷，而應(yīng)被視為病前疾病，并且應(yīng)排除患有糖尿病或已知心血管疾病的人（22）。他們還指出，鑒于目前的知識和理解，進一步試圖重新定義它是不適當(dāng)?shù)模?3）。盡管該小組得出了結(jié)論，但MetS的診斷在臨床實踐和研究領(lǐng)域仍然很常見，可以說適用于大約三分之一的美國成年人口（24）。它還易患糖尿病和心血管疾病以外的許多嚴重疾病，包括非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），非酒精性脂肪性肝炎（NASH），多囊卵巢綜合征（PCOS），阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA），癌癥和許多其他疾病。

發(fā)病機制

有許多不同的因素有助于MetS的發(fā)展。然而，正如Reaven最初提出的那樣，胰島素抵抗被認為在連接MetS的不同成分并增加綜合征的發(fā)展方面起著核心作用（1，40）。游離脂肪酸（FFA）升高和脂聯(lián)異?？梢鸷蛯?dǎo)致胰島素抵抗，并可表現(xiàn)為MetS（41）。在本節(jié)中，我們將討論這些因素如何導(dǎo)致表征胰島素抵抗和MetS的代謝異常的發(fā)展。

胰島素作用和信號傳導(dǎo)

通過其復(fù)雜的信號級聯(lián)反應(yīng)，胰島素調(diào)節(jié)葡萄糖和脂肪代謝。胰腺β細胞通過協(xié)調(diào)抑制氨基酸和其他代謝中間體（糖異生）和糖原（糖原分解）產(chǎn)生的肝葡萄糖，以及通過動員胰島素反應(yīng)性葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4（GLUT4）（圖1）來增強葡萄糖攝取到肌肉和脂肪組織中，從而降低血漿葡萄糖濃度).通過對激素敏感脂肪酶，核受體PPARγ和脂肪酸合酶的作用，胰島素抑制脂肪分解，促進脂肪生成和脂肪組織分化，并且在慢性高胰島素血癥條件下矛盾地增加脂肪酸合酶（41，43）。

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圖 1：

正常的胰島素作用：在胰島素敏感性正常的個體中，胰腺β細胞釋放胰島素以響應(yīng)循環(huán)葡萄糖水平的增加（如餐后狀態(tài)所示）。然后，胰島素通過抑制肝葡萄糖輸出和增強葡萄糖攝取到脂肪組織和骨骼肌來降低血漿葡萄糖濃度。

胰島素抵抗最簡單地由其最終器官效應(yīng)定義;胰島素抑制脂肪分解和肝葡萄糖產(chǎn)生的能力降低，以及促進外周組織葡萄糖攝取的能力。有許多因素被認為可以介導(dǎo)MetS中的胰島素抵抗及其不良反應(yīng)。盡管胰島素抵抗在代謝性疾病中得到了廣泛的重視，但胰島素抵抗仍未得到充分了解，并且仍然是一個密集的科學(xué)研究領(lǐng)域。在下一節(jié)中，我們將回顧已知因素影響MetS胰島素抵抗的方式。

已經(jīng)有充分的證據(jù)表明，F(xiàn)FAs介導(dǎo)了許多不良的代謝作用，特別是胰島素抵抗（44）。FFAs被認為在繼發(fā)于脂肪量增加的肥胖中增加。此外，在胰島素抵抗條件下，胰島素對脂肪分解的抑制作用降低，導(dǎo)致FFAs進一步增加。FFAs的增加不僅是胰島素抵抗的結(jié)果，也是一個原因，從而形成了一個惡性循環(huán)。FFAs可以通過多種機制導(dǎo)致胰島素抵抗，包括但不限于Randle循環(huán)，細胞內(nèi)脂質(zhì)衍生物如二?；视秃蜕窠?jīng)酰胺的積累，炎癥信號傳導(dǎo)，氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙。

Randle等人首先證明，膈肌和心臟中FFA的升高與脂肪酸氧化的增加和葡萄糖利用受損有關(guān)（45）。通過Randle循環(huán)效應(yīng)，增加的FFAs和脂肪酸氧化導(dǎo)致細胞內(nèi)葡萄糖含量增加和葡萄糖攝取降低（46）。對嚙齒動物和人類的研究表明，通過脂質(zhì)輸注或繼發(fā)于T2DM的FFA增加的條件導(dǎo)致胰島素敏感組織中葡萄糖攝取和利用受損（47）。這繼發(fā)于胰島素信號通路的抑制。

隨著FFA水平的增加，脂肪組織吸收和儲存FFAs的能力可能會超過。當(dāng)這種情況發(fā)生時，F(xiàn)FAs會積聚在脂質(zhì)儲存能力有限的組織中，例如肝臟和骨骼肌。這種現(xiàn)象被稱為異位脂肪沉積，與胰島素抵抗密切相關(guān)（48）。脂肪酸作為脂肪酸衍生物積聚在肌細胞中。在這些脂肪酸衍生物中，二?；视停―AG），三?；视秃蜕窠?jīng)酰胺與胰島素抵抗直接相關(guān)。DAG通過與一組新型激酶（蛋白激酶C家族的成員）的相互作用來干擾正常的胰島素信號傳導(dǎo)，絲氨酸磷酸化IRS，從而損害酪氨酸磷酸化和胰島素激活（41，48，49）神經(jīng)酰胺激活酶蛋白磷酸酶2A，導(dǎo)致AKT的去磷酸化，阻礙胰島素信號傳導(dǎo)和GLUT4易位到細胞膜。這損害了胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取進入骨骼?。?0）。

FFAs通過與Toll樣受體（TLR）家族成員的直接相互作用以及間接通過細胞因子的分泌（即腫瘤壞死因子α（TNF-α）和白細胞介素（IL），IL-1β和IL-6（49）來增加炎癥信號通路。TLR是先天免疫系統(tǒng)的病原體識別受體，其功能是促進微生物的檢測和傳遞炎癥信號傳導(dǎo)（51，52）。在體外，F(xiàn)FA可以通過巨噬細胞上的TLR-2和TLR-4發(fā)出信號，從而誘導(dǎo)促炎基因表達（52，53）。在TLR-4受體功能喪失突變的小鼠中進行的研究可以防止飲食誘導(dǎo)的肥胖和飽和脂肪酸誘導(dǎo)的胰島素抵抗（54）。同樣，TLR-2不存在或抑制的動物研究表明，高脂肪飲食誘導(dǎo)的胰島素抵抗的分辨率（55，56）。最近一項針對人類的研究證實了TLR-2和TLR-4在FFA誘導(dǎo)的胰島素抵抗發(fā)展中的重要性。Jialal及其同事研究了有和沒有MetS的個體（根據(jù)NCEP ATP III定義），發(fā)現(xiàn)MetS患者的TLR-2和TLR-4的表達和活性增加（51）。TLR-4活性導(dǎo)致c-Jun N-末端激酶（JNK）和Iκβ激酶（IKK）的激活，這導(dǎo)致抑制劑κβ（Iκβα）的降解和核因子-κβ（NF-κβ）的激活。通過JNK和IKK激活，F(xiàn)FA導(dǎo)致IRS-1的Ser磷酸化和胰島素信號傳導(dǎo)受損（57，58）。Ding及其同事評估了1628名中國成年人，并報告說IL-6和C反應(yīng)蛋白的水平與MetS顯著相關(guān)（使用協(xié)調(diào)定義），MetS也隨著MetS成分數(shù)量的增加而增加，進一步支持MetS是一種促炎狀態(tài)（59）。

在肥胖中，巨噬細胞的脂肪組織浸潤增加。這導(dǎo)致促炎狀態(tài)，因為巨噬細胞產(chǎn)生TNF-α，IL-6和IL-1β（60，61）。隨著FFA通過TLR信號傳導(dǎo)，這些巨噬細胞衍生的炎癥細胞因子激活JNK和IKK以進一步干擾胰島素信號傳導(dǎo)和作用（61）。此外，細胞因子信號傳導(dǎo)（SOCS）蛋白的抑制因子被誘導(dǎo)到這些炎癥細胞因子的下游，其通過促進IRS的泛素化和蛋白酶體降解來終止胰島素信號傳導(dǎo)（62）。

活性氧（ROS）的產(chǎn)生隨著脂肪的積累而增加。FFA通過刺激NADPH氧化酶和降低抗氧化酶的表達來激活脂肪組織ROS的產(chǎn)生（63）。當(dāng)脂肪組織暴露于氧化應(yīng)激時，抗炎脂聯(lián)素脂聯(lián)素（將在下面更詳細地討論）減少（64）。在MetS中，由于炎癥細胞因子水平升高和脂聯(lián)素水平降低，ROS產(chǎn)生增加（65）。ROS水平升高導(dǎo)致IRS磷酸化和損害GLUT4易位和基因轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致胰島素信號傳導(dǎo)受阻（66）。

已經(jīng)表明，在肥胖和高血糖發(fā)展之前，線粒體功能障礙與骨骼肌中的胰島素抵抗之間存在聯(lián)系。動物研究表明，在胰島素抵抗條件下，線粒體數(shù)量和功能是完整的，如果不是增加的話（67，68）。另一方面，對肥胖，胰島素抵抗個體以及T2DM患者的研究具有骨骼肌線粒體，其大小和數(shù)量都較小。還表明，這些個體表現(xiàn)出參與線粒體氧化磷酸化的基因的下調(diào)，線粒體以ATP的形式產(chǎn)生能量的過程（69-72）。研究表明，PPARγ共激活劑-1α（PGC-1α）是一種參與線粒體生物合成的轉(zhuǎn)錄激活劑，在T2DM，肥胖或T2DM家族史患者中的表達減少（73，74）。FFA攝取的增加及其不完全氧化也與在胰島素抵抗條件下介導(dǎo)骨骼肌中的線粒體功能障礙有關(guān)（75）。此外，線粒體功能障礙導(dǎo)致氧化應(yīng)激增加和ROS的形成，從而進一步減少線粒體質(zhì)量和功能。

如上所述，肥胖和MetS中FFAs的增加被認為通過幾種不同的機制導(dǎo)致胰島素抵抗。這些不同的機制并不排斥彼此，并且以這樣的方式相互作用，從而產(chǎn)生胰島素抵抗的惡性循環(huán)。

脂肪因子

脂肪組織是一種活躍的內(nèi)分泌器官，釋放脂肪因子，影響新陳代謝的生物活性介質(zhì)（76）。已經(jīng)證明，MetS患者具有異常的脂聯(lián)素譜，影響胰島素敏感性（77）。

脂聯(lián)素與其他脂肪因子的不同之處在于其水平與身體肥胖和胰島素抵抗成反比（78）。重組脂聯(lián)素的施用改善肥胖小鼠的胰島素抵抗（78）。脂聯(lián)素轉(zhuǎn)基因小鼠表現(xiàn)出胰島素敏感性的改善（79）。脂聯(lián)素增加體內(nèi)和體外的胰島素分泌（80）。除了改善外周組織中胰島素敏感性的能力外，脂聯(lián)素已被證明對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有影響，影響食物攝入和能量消耗（81）。在人類中，低水平的脂聯(lián)素與胰島素抵抗，增加身體肥胖，T2DM和MetS密切相關(guān)（76）。由錯義突變引起的遺傳性低反丙腎上腺素血癥導(dǎo)致MetS傾向增加（82）?？v向研究表明，在發(fā)生T2DM的高風(fēng)險個體中，脂聯(lián)素水平較高的人比脂聯(lián)素水平較低的人患T2DM的可能性較?。?3）。在一項針對日本男性工人的研究中，脂聯(lián)素水平甚至被提議用作管理MetS發(fā)展風(fēng)險的臨界值。在一項為期 3 年的前瞻性隊列研究中，通過加速失效時間模型計算的發(fā)生 MetS 的風(fēng)險表明，發(fā)生 MetS 的平均時間隨著總脂聯(lián)素水平的降低而下降。

脂聯(lián)素通過其與受體，脂聯(lián)素受體1（AdipoR1）和脂聯(lián)素受體2（AdipoR2）的相互作用來調(diào)節(jié)葡萄糖代謝。脂聯(lián)素與AdipoR1和AdipoR2的結(jié)合導(dǎo)致影響葡萄糖和脂肪酸代謝的信號通路的激活。作為脂聯(lián)素信號傳導(dǎo)的結(jié)果，AMP活化蛋白激酶（AMPK）被磷酸化，導(dǎo)致肌肉中葡萄糖攝取增加并減少糖異生（84）。脂聯(lián)素還具有抗炎作用，抑制TNF-α和IL-6表達和抗動脈粥樣硬化作用，降低促動脈粥樣硬化小致密低密度脂蛋白（LDL）和TG水平的水平（76，85）。

在胰島素抵抗患者中，骨骼肌，肝臟和脂肪組織對胰島素的反應(yīng)性降低。胰島素水平升高試圖維持正血糖，結(jié)果是高胰島素血癥。高胰島素血癥已被證明可以下調(diào)脂聯(lián)素的生物活性高分子量形式（86）。因此，胰島素抵抗中的高胰島素血癥可能會降低脂聯(lián)素，進一步導(dǎo)致胰島素抵抗（77）。除了胰島素的直接作用外，表征胰島素抵抗代謝環(huán)境的變化，如炎癥，氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙已被證明可以抑制脂聯(lián)素（77）。Ding及其同事在同一研究中臨床上觀察到這種關(guān)系，顯示脂聯(lián)素與HOMA-IR之間存在很強的負相關(guān)，脂聯(lián)素與MetS成分數(shù)量增加之間存在反趨勢（59）。因此，胰島素抵抗與脂聯(lián)素之間的關(guān)聯(lián)似乎是復(fù)雜和雙向的。為了更好地定義這種復(fù)雜的關(guān)系，還需要進一步的研究。

瘦素是脂肪細胞產(chǎn)生的另一種重要的脂聯(lián)素，對食欲和能量消耗產(chǎn)生影響。當(dāng)瘦素與其受體結(jié)合時，諸如Janus激酶信號換能器和轉(zhuǎn)錄激活（JAK / STAT）和IRS / PI3K之類的信號通路被激活。結(jié)果與胰島素結(jié)合IR時觀察到的結(jié)果相似，因為厭食途徑（涉及POMC）優(yōu)于食血途徑（涉及神經(jīng)肽NPY和AgRP）（87）。研究表明，瘦素影響葡萄糖代謝，而不受其對食物攝入的影響。對嚙齒動物的研究表明，瘦素刺激的JAK / STAT信號傳導(dǎo)在食物攝入和能量消耗中很重要，而瘦素介導(dǎo)的PI3K信號傳導(dǎo)在調(diào)節(jié)葡萄糖代謝中起作用（88-90）。

瘦素還刺激肝臟，胰腺和骨骼肌中的FFA氧化。瘦素通過降低胰島素對脂肪細胞的脂原作用和消耗脂肪組織中甘油三酯含量而不增加循環(huán)FFA來對抗胰島素的作用（91-93）。除了對脂質(zhì)和葡萄糖代謝的影響外，瘦素通過增強炎癥細胞因子的產(chǎn)生和刺激T細胞增殖來影響免疫系統(tǒng)（94）。

雖然缺乏瘦素會導(dǎo)致極度肥胖和胰島素抵抗，但大多數(shù)肥胖者并不缺乏瘦素。相反，它們具有增加的瘦素水平，但對其食欲抑制作用免疫。這一觀察結(jié)果催生了肥胖癥瘦素耐藥性的概念（95）。同樣，在代謝綜合征的不同人群中觀察到瘦素水平升高 -（96-98）。對瘦素的敏感性降低導(dǎo)致脂肪組織，肌肉，肝臟和胰腺中甘油三酯積累增加，導(dǎo)致胰島素抵抗（76）。另一種觀點是下丘腦瘦素功能不全的概念，它指出在高皮質(zhì)血癥的情況下，血腦屏障阻止瘦素進入大腦，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)重要部位的瘦素不足（99）。無論在肥胖中觀察到的對瘦素的反應(yīng)性降低是由于瘦素抵抗還是下丘腦瘦素功能不全，瘦素激活下丘腦信號傳導(dǎo)的能力在肥胖和胰島素抵抗中降低（99）。

抵抗素在MetS中的作用尚不完全清楚。Resistin是一種脂聯(lián)素，在肥胖的嚙齒動物模型中被認為增加，導(dǎo)致胰島素作用受損和β細胞功能障礙（100）。抵抗素與動物模型中的胰島素抵抗和T2DM高度相關(guān)（101）。Resistin激活SOCS-3，其抑制IR磷酸化和下游信號蛋白，導(dǎo)致胰島素信號傳導(dǎo)受損（102）。它還抑制骨骼肌和肝臟的葡萄糖攝取，并增強肝臟糖異生（101，103）。在人類中，抵抗素，MetS及其成分的關(guān)系并不那么清晰，但是MetS成分之間的關(guān)聯(lián)促使人們進一步了解其潛在作用。抵抗素在人類中的表達與嚙齒動物的不同之處在于其在白色脂肪組織中的低表達以及外周血單核細胞，巨噬細胞和骨髓細胞對濃度的調(diào)節(jié)（104）。其在炎癥通路中的作用已被充分描述，與炎癥細胞因子的上調(diào)和誘導(dǎo)單核細胞內(nèi)皮細胞粘連有關(guān)[127]。然而，抵抗素在胰島素抵抗中的作用一直存在爭議。在一些針對MetS患者的研究中，已經(jīng)證明了抵抗素水平升高，但女性的相關(guān)性比男性更一致（105-107）。因此，需要更多的研究來更好地確定抵抗素在MetS中的作用。

視黃醇結(jié)合蛋白-4（RBP-4）是維生素A（視黃醇）轉(zhuǎn)運蛋白，從脂肪組織和肝臟分泌。RBP-4已被證明在具有GLUT4的脂肪特異性敲除的小鼠的脂肪組織中增加（108）。在肥胖、T2DM、葡萄糖不耐受受損和有 T2DM 家族史的人群中，RBP-4 水平也會升高（109，110）。RBP4可以介導(dǎo)胰島素抵抗的建議機制包括糖異生增加以及肝臟和肌肉中胰島素作用受損（108）。然而，還有其他研究不支持RBP-4與葡萄糖代謝改變的關(guān)系（111，112）。與所有其他脂肪因子一樣，需要進一步探索以更好地定義RBP-4在胰島素抵抗和MetS中的作用。

Apelin，omentin和visfatin是其他脂肪因子，與胰島素抵抗和MetS的發(fā)病機制有關(guān)。然而，需要進一步的研究來更好地定義它們在這個過程中所扮演的角色。具有胰島素抵抗和MetS的個體表現(xiàn)出非典型的脂聯(lián)譜，這不僅是由胰島素抵抗引起的，而且進一步促進其發(fā)展和發(fā)病機制。

雖然有許多不同的因素有助于MetS的發(fā)展。胰島素抵抗，通過增強的FFA水平和不規(guī)則的脂肪因子模式，是該綜合征發(fā)病機制的主要原因。

腸道菌群

人們對腸道微生物群及其與炎癥和新陳代謝的關(guān)系有相當(dāng)大的興趣。由于消化多糖的能力有限，哺乳動物腸道微生物群是影響能量收集和效率的重要系統(tǒng)（113-115）。

事實上，與傳統(tǒng)飼養(yǎng)的小鼠相比，在無菌環(huán)境中飼養(yǎng)的小鼠具有較低的體脂含量，并且在與腸道菌群定植后，體內(nèi)脂肪和肝甘油三酯合成的增加以及胰島素抵抗的發(fā)展，與食物攝入和能量消耗無關(guān)（113).除了能量收集的改變外，腸道微生物群的組成還可以驅(qū)動低水平的炎癥，這也被發(fā)現(xiàn)是肥胖和代謝綜合征的一個原因（116，117）。Roux en Y胃旁路手術(shù)與假手術(shù)以及隨后的微生物群移植的介入實驗進一步強調(diào)了微生物群與肥胖的關(guān)系（118）。觀察性人類研究已經(jīng)注意到瘦和肥胖受試者的微生物多樣性差異以及基于飲食成分的微生物多樣性差異（119-121）。在有和沒有2型糖尿病的人中已經(jīng)觀察到微生物群組成的類似差異（122）。此外，通過胃腸道探針輸注微生物群已被證明胰島素敏感性的改變（123）。

代謝綜合征是炎癥和胰島素抵抗復(fù)雜交織的產(chǎn)物;由于它與這兩者的關(guān)系，腸道微生物群已被證明對代謝疾病有很強的影響。從觀察到實驗數(shù)據(jù)，微生物群不僅為病理生理學(xué)提供了重要的見解，而且還具有作為治療靶點的潛力。

治療

生活方式的改變是治療MetS的基礎(chǔ)干預(yù)措施。糖尿病預(yù)防計劃表明，與安慰劑相比，生活方式干預(yù)使MetS的發(fā)病率降低了41%。強化生活方式干預(yù)涉及健康的低熱量，低脂肪飲食和每周至少150分鐘的適度體力活動，導(dǎo)致體重減輕7%（124）。推薦的飲食應(yīng)包括<200毫克/天的膽固醇，<7%的飽和脂肪，總脂肪占卡路里的25-35%，低單糖和增加的水果，蔬菜和全谷物（12）。所有 MetS 患者均應(yīng)戒煙。此外，低劑量阿司匹林推薦用于中度至高心血管風(fēng)險的病例，其中不存在阿司匹林治療的禁忌癥（12）。對于那些生活方式干預(yù)不足以治療其MetS的患者，可以使用藥物治療MetS的許多成分。

從歷史上看，許多旨在治療肥胖的藥物未能獲得批準(zhǔn)，或者由于副作用和減肥的邊際成功而被FDA從市場上移除（125）。然而，在過去十年中，越來越多的藥物治療已獲得FDA批準(zhǔn)。目前FDA批準(zhǔn)的肥胖藥物治療包括芬特明，奧利司他，芬特明/托吡酯，洛卡塞林，安非他普/納曲酮和利拉魯肽3.0mg。此外，病態(tài)肥胖（BMI>40 kg /m的個體2或 >35 千克/米2伴有合并癥）可能是減肥手術(shù)的候選者（126）。減肥手術(shù)已被證明是肥胖的有效治療方法，可改善體重、T2DM、高血壓、高脂血癥和睡眠呼吸暫停。文獻中報道的每種成分的消退率都是可變的，手術(shù)類型對合并癥的消退有很大影響（127）。一些研究表明，在減肥和MetS方面，手術(shù)治療優(yōu)于非手術(shù)治療（128）。

目前尚無專門批準(zhǔn)用于糖尿病前期或預(yù)防 T2DM 的藥物。在糖尿病預(yù)防計劃中，與接受安慰劑的患者相比，二甲雙胍被證明可以導(dǎo)致體重減輕，T2DM的發(fā)病率降低31%（124）。有人提出，GLP-1受體激動劑（現(xiàn)在常用于治療已確診的T2DM的藥物）可能在預(yù)防T2DM方面起作用，但需要更多的研究。美國糖尿病協(xié)會建議改變生活方式而不是藥物治療來預(yù)防糖尿病。然而，他們指出，二甲雙胍治療可考慮用于預(yù)防IGT，IFG或HgA1c 5.7-6.4%的個體的T2DM，特別是對于BMI>35 kg / m2的個體，年齡<60歲的個體以及先前診斷為GDM的個體（129，130）。

血壓升高首先通過改變生活方式來解決。如果這不能使糖尿病或CKD患者的血壓達到目標(biāo)范圍<140/90或<130/80，則應(yīng)加用藥物。一線藥物包括無并發(fā)癥個體中的噻嗪類利尿劑，糖尿病患者中的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑（ARBs），充血性心力衰竭或CKD患者，或心絞痛患者的β受體阻滯劑（131）。

血脂異常的藥物治療通常使用HMG Co-A還原酶抑制劑（他汀類藥物）。降低CVD風(fēng)險的主要目標(biāo)是降低LDL-C值，為此目的選擇的藥物是他汀類藥物，已被證明不僅可以降低LDL-C，還可以適度提高HDL-C和降低甘油三酯（132）。降低CVD風(fēng)險的脂質(zhì)改善的第二個目標(biāo)是HDL-C和甘油三酯。煙酸可有效提高HDL-C以及降低甘油三酯和LDL-C。貝特類藥物可有效降低甘油三酯，但對HDL-C和LDL-C沒有有益作用。魚油中的Omega-3多不飽和脂肪酸（n-3 PUFA）也可用于降低甘油三酯，REDUCE-IT試驗的最新數(shù)據(jù)表明，盡管他汀類藥物治療接受乙基糖胺，甘油三酯升高患者的缺血事件風(fēng)險降低。

結(jié)論

代謝綜合征是使個體易患T2DM和CVD的相關(guān)危險因素的集合。它影響著全世界的大量人群，其流行率正在上升。MetS的診斷標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)過協(xié)調(diào)，目的是為MetS患者的臨床護理和研究提供更大的一致性。胰島素抵抗仍然是該綜合征的核心，就像Reaven在1988年首次引入時一樣，并且似乎通過FFA水平升高和脂肪因子譜異常來促進MetS的發(fā)展。胰島素抵抗具有代謝和有絲分裂作用，可導(dǎo)致高血糖和T2DM，高血壓，血脂異常，NAFLD，PCOS，OSA，性功能障礙和癌癥的發(fā)展。在 MetS 患者中，生活方式的改變對于降低 CVD 風(fēng)險和治療許多相關(guān)疾病至關(guān)重要。通常還需要對個體疾病進行治療。

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