1、淺談減肥藥的研究進(jìn)展一、引言近來(lái)我國(guó)減肥市場(chǎng)主要是藥品和保健品兩大類(lèi)占領(lǐng)市場(chǎng)，主要銷(xiāo)售 終端分為醫(yī)院和藥店。作為減肥藥品目前只有三種通用名藥物在國(guó)內(nèi) 臨床應(yīng)用。減肥產(chǎn)品作為一類(lèi)應(yīng)用群體廣泛，品種齊全的醫(yī)療保健產(chǎn)品，該 類(lèi)產(chǎn)品有廣闊的市場(chǎng)基礎(chǔ)前景，同時(shí)也伴隨著激烈的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)。在消 費(fèi)者日益理性的消費(fèi)觀念指導(dǎo)下，希望一夜成名的想法顯得極為幼 稚，要想使自己的產(chǎn)品占據(jù)一定的市場(chǎng)份額不僅要有良好的營(yíng)銷(xiāo)體 系，優(yōu)質(zhì)的產(chǎn)品，廣告宣傳，還要有扎扎實(shí)實(shí)做市場(chǎng)的決心和認(rèn)真研 究市場(chǎng)的規(guī)律，分析競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手優(yōu)劣勢(shì)，比較自身強(qiáng)勢(shì)，方能立于不敗 之地.現(xiàn)在市場(chǎng)上的減肥產(chǎn)品層出不窮，而且種類(lèi)繁多，就是最新研究 出來(lái)的減肥產(chǎn)品也還是會(huì)出現(xiàn)反彈、腹瀉、心跳加快、頭暈等不良現(xiàn) 象，有的還會(huì)對(duì)腎臟有一定的影響，所以減肥藥的研究方向要沿著這 些方面去研究。消費(fèi)者也要慎重地選擇各種減肥產(chǎn)品，最重要的要選 擇適合自己的減肥產(chǎn)品，每個(gè)人的體格都是不一樣的，不要盲目跟從, 在減肥期間要按照各個(gè)產(chǎn)品的用法用量使用，還要注意減肥期間不要 盲目地節(jié)食，一定要注意的營(yíng)養(yǎng)均衡，要做適量的運(yùn)動(dòng)來(lái)配合減肥， 這樣的減肥方法才是健康的。最近市場(chǎng)上出

2、售的減肥產(chǎn)品是膠囊、減肥茶，或者是儀器之類(lèi)的, 這些產(chǎn)品大多是讓減肥者產(chǎn)生厭食、腹瀉的感覺(jué)。有的產(chǎn)品可能會(huì)讓 人產(chǎn)生頭暈、嘔吐的不良反應(yīng)，所以減肥藥還有很多值得我們?nèi)パ芯?開(kāi)發(fā)的地方。我相信隨著我們對(duì)肥胖的機(jī)制有了進(jìn)一步了解，對(duì)食欲 調(diào)節(jié)和能量平衡控制認(rèn)識(shí)的逐步認(rèn)識(shí)，必將發(fā)現(xiàn)更多更好的減肥靶 點(diǎn)，進(jìn)而開(kāi)發(fā)出更加安全有效的減肥產(chǎn)品。肥胖已成為一種全球性的威脅人類(lèi)健康的流行病，II肥胖患者較 正常人史易患冠心病，高血壓，高脂血癥，糖尿病，腦血管意外，骨 關(guān)節(jié)炎，呼吸睡眠暫停等，特別是內(nèi)臟脂肪堆積常伴隨胰島素抵抗或 二型糖尿病，高尿酸血癥等，所謂的代謝綜合征發(fā)生。肥胖和代謝 綜合征由于其復(fù)雜的病理生理基礎(chǔ)，給臨床治療方法帶來(lái)了特殊的挑 戰(zhàn)性。因此，近年來(lái)許多研究者都在致力于開(kāi)發(fā)全新的減肥藥物，期 望能取得更好的減肥效杲。二、正文1肥胖發(fā)生的可能機(jī)制肥胖發(fā)生的主要原因是長(zhǎng)期機(jī)體能量的攝入超過(guò)消耗，多余的能 量以脂肪形式貯存所制。機(jī)體能量平衡受飲食，運(yùn)動(dòng)，內(nèi)分泌疾病及 遺傳因素等重耍因素的影響。對(duì)體重的調(diào)控涉及一個(gè)復(fù)雜的反饋系 統(tǒng)，大腦作為中央控制器，接受和傳導(dǎo)傳入信號(hào)，并發(fā)出傳出信號(hào)， 調(diào)節(jié)攝

3、食行為和代謝；脂肪組織作為受到控制的效應(yīng)器可以進(jìn)行代 謝，儲(chǔ)藏食物中的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)囚。由于其復(fù)雜的病理生理基礎(chǔ)，肥胖的 治療已成為一個(gè)具有挑戰(zhàn)性的難題。事實(shí)上，體重還是許多生物學(xué)和 環(huán)境成分綜合作用的結(jié)果。因此，許多專(zhuān)家已不再僅僅關(guān)注體重，而 更關(guān)注所謂的“代謝適應(yīng)性”，由此可追蹤肥胖個(gè)體的代謝健康。2常用減肥紗的臨床評(píng)價(jià)減肥藥可分為兩大類(lèi)：一類(lèi)是中樞神經(jīng)作用藥物；另一類(lèi)是非中 樞神經(jīng)作用藥物。根據(jù)其藥理作用機(jī)制，又可分為以下幾種類(lèi)型： 2. 1作用于兒茶酚胺(CA)途徑的藥物其代表藥物有苯丙醇胺和芬特明，其它還包括甲苯丙胺，節(jié)甲苯 丙胺，安非拉酮，右苯丙胺等。作用機(jī)制是促進(jìn)中樞釋放去甲腎上腺 素，阻斷神經(jīng)末梢對(duì)去甲腎上腺素的再攝取，增加突觸間隙的去甲腎 上腺素含量，從而產(chǎn)生擬去甲腎上腺素的作用。此外，中樞多巴胺的 釋放也有增加。由于中樞交感神經(jīng)系統(tǒng)的興荷，導(dǎo)致食欲抑制，從而 減少食物的攝取，達(dá)到減肥的目的。不良反應(yīng)為惡心，嘔吐，腹瀉， 大汗，可產(chǎn)生欣快感，使用這類(lèi)藥物時(shí)應(yīng)慎與中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮藥合 用。此類(lèi)藥物多具有明顯的成癮性，其發(fā)生可能與作用于多巴胺能神 經(jīng)通路有關(guān)，現(xiàn)在多數(shù)已經(jīng)禁用或

4、很少使用。2. 2作用于5拜色胺途徑的藥物代表藥物有芬氟拉明，右旋芬氟拉明和氟西汀。主要作用于中樞 神經(jīng)系統(tǒng)的5輕色胺(5HT)受體，刺激5HT生成增加或阻斷其 再攝取，增加飽腹感而抑制食欲。據(jù)美國(guó)FDA1997年7月報(bào)告，長(zhǎng) 期大劑量服用含芬氟拉明的減肥復(fù)方制劑的減肥者，有33例出現(xiàn)肺 動(dòng)脈高壓和心臟瓣膜損害。為此，該類(lèi)藥物當(dāng)年就被美國(guó)全面禁止 使用，并要求已服用此類(lèi)藥物的患者到醫(yī)院接受醫(yī)師檢查。但有不少 學(xué)者對(duì)此事持有異議，認(rèn)為尚需史細(xì)致的臨床觀察才能做出最終評(píng) 價(jià)。2. 3 5HT及去甲腎上腺素再攝取抑制物鹽酸西布曲明(Sibutramine)和馬卩引味(Mazindol)是該類(lèi)藥的代 表。鹽酸西布曲明最早用于治療抑郁癥，人們?cè)谂R床試驗(yàn)中觀察到其 減輕體重的作用明顯強(qiáng)于其抗抑郁作用，并具有雙重作用：一方面通 過(guò)抑制5-HT重?cái)z取，使人體感到饑餓感，有效控制熱量攝入，降 低碳水化合物的吸收；另一方面通過(guò)抑制去甲腎上腺素重?cái)z取，激活 腎上腺素B 3受體，使脂肪組織能量消耗增加，脂肪代謝速率增快， 以產(chǎn)熱的形式分解多余脂肪，促進(jìn)能量消耗。這類(lèi)藥最常見(jiàn)的不良反 應(yīng)有頭痛，口干，厭食，失眠

5、等，一般均可耐受，但缺點(diǎn)是停止服藥 后體重可能會(huì)回升。由于鹽酸西布曲明可增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)的去甲腎 上腺素，5-HT,多巴胺等神經(jīng)遞質(zhì)釋放，故不能與抗抑郁藥合用。 另外，鹽酸西布曲明可能導(dǎo)致血壓上升，脈搏明顯加快以及心電圖異 常等，因此，高血壓伴有心血管疾病的患者應(yīng)慎用。由于臨床上肥胖 癥患者多伴有高血壓，因此該藥的使用大大受限。馬卩引味為長(zhǎng)效食欲抑制劑，減肥效果較好。但可致煩躁，口干等 不良反應(yīng)，且嚴(yán)重心血管疾病和重度高血壓患者不宜使用。2. 4酯酶抑制藥奧利司他(Orlistat)是該類(lèi)藥物的代表，目前是美國(guó)FDA批準(zhǔn)的 唯一的非中樞作用減肥藥。其作用機(jī)制為抑制胰腺，胃腸道中的脂肪 酶激活，減慢胃腸道中食物水解為氨基酸及單酸甘油酯的速度，從而 減少膳食中脂肪吸收量(約30%),降低體內(nèi)脂肪貯存從而減輕體重。 本品主要不良反應(yīng)為抑制腸道中脂肪的吸收使大便脂肪含量升高導(dǎo) 致胃腸脹氣，水樣便，脂肪瀉等，發(fā)生率為8%27%,但隨著用藥 時(shí)間延長(zhǎng)可逐漸耐受。長(zhǎng)期用藥可影響脂溶性維牛素的吸收，故宜及 時(shí)補(bǔ)充維生素。患慢性吸收不良綜合征，膽汁郁積癥及對(duì)本品過(guò)敏者 禁用，哺乳期婦女也不應(yīng)服用。2.

6、5其它治療肥胖的藥物在傳統(tǒng)中藥中，具有減肥作用的藥物有麻黃，山楂，夫黃，黃罠 黃苓，防己，白術(shù)，澤瀉，荊芥，郁金，豬苓等。其它還有幾丁聚糖, 甲殼質(zhì)，仙人掌，硫酸軟骨素等均被報(bào)道有減肥功效。但這些藥大多 作用機(jī)理不明，有效成分不清，且缺乏大規(guī)模，隨機(jī)臨床研究，往往 對(duì)個(gè)體治療有效，而大規(guī)模應(yīng)用后效果并不顯著。3對(duì)新型減肥藥的研究隨著人們對(duì)體重調(diào)節(jié)機(jī)制認(rèn)識(shí)的深入，很多新的減肥藥物不斷研 制出來(lái)，有些已經(jīng)通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，正在或即將進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)，并逐步 應(yīng)用于臨床。目前正在研究的具有很大潛力的減肥藥物共有30余種, 這些藥物的治療和副作用還需進(jìn)行進(jìn)一步的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床觀察。3. 1瘦素(Leptin)是由人體白色脂肪細(xì)胞合成并分泌入血的肽類(lèi) 激素，是肥胖基因的產(chǎn)物。它作用于下丘腦攝食中樞，能使大腦發(fā)岀 信號(hào)，減少食物攝取，抑制人的食欲，并促進(jìn)各種形式的能量消耗， 通過(guò)增加新陳代謝來(lái)調(diào)節(jié)能量平衡。研究發(fā)現(xiàn)，肥胖患者血液中瘦素 (Leptin)的水平高于正常，說(shuō)明肥胖個(gè)體存在瘦索(Leptin)抵抗。在肥 胖患者體內(nèi)，腦脊液與循環(huán)中瘦素水平相比前者更低，表明瘦素轉(zhuǎn)運(yùn) 至大腦的能力下降。這很可能是肥

7、胖患者產(chǎn)生瘦素抵抗的最初原因。 因此，能通過(guò)血腦屏障的瘦素小分子類(lèi)似物就是一種很有潛力的治療 肥胖的藥物，非常值得研究與開(kāi)發(fā)。瘦素現(xiàn)已用于臨床實(shí)驗(yàn)，對(duì)瘦素 通路及作用機(jī)制的進(jìn)一步研究，將使我們找到新的或更好的作用靶 點(diǎn)。3. 2睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(CNTF)可以模仿Leptin在下丘腦的效應(yīng)，也 極具治療潛力oCNTF受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)亞基gp30和LIFR(白血病抑制 子受體)與Leptin的受體具有序列同源性和相似的信號(hào)傳遞能力，而 且CNTF和Leptin均以相似的方式活化神經(jīng)元細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn) 錄活化(STAT)因子，都可向下丘腦的飽感中心傳遞信號(hào)。用CNTF處 理ob/ob小鼠(肥胖基因突變)，發(fā)現(xiàn)它可減輕與Leptin缺乏有關(guān)的 肥胖多食癥和高脂血癥。與Leptin不同的是，CNTF還可降低db/ db小鼠(Leptin受體基因突變)中與肥胖相關(guān)的表型。這表明CNTF介 導(dǎo)的抗肥胖機(jī)制可獨(dú)立于Leptin系統(tǒng)起作用。因此，CNTFT也是很 有潛力的抗肥胖藥物。33神經(jīng)肽Y(NPY)拮抗劑神經(jīng)肽Y(NPY)由下丘腦弓狀核神經(jīng)元分泌和產(chǎn)生，在中樞神經(jīng) 系統(tǒng)高度表達(dá)，

8、是強(qiáng)效攝食刺激因子。神經(jīng)肽Y(NPY)的丫2受體是一 種變異的抑制性突觸前受體，在神經(jīng)肽Y(NPY)神經(jīng)元上高度表達(dá)。 神經(jīng)肽Y(NPY)的丫2受體拮抗劑PYY336在餐后，可根據(jù)膳食的熱 量程度按一定的比例從消化道中釋放入血。近期有研究表明，將PYY33從周?chē)o脈注射到大鼠體內(nèi)，可抑制其食物攝入，并控制體重增 加。從周?chē)o脈使用PYY33可增加弓狀核(ARC沖CFos的免疫 活性，同時(shí)減少下丘腦NPYmRNA的表達(dá)。PYY3 36還可抑制神 經(jīng)肽Y(NPY)神經(jīng)木梢的電活性，從而激活鄰近的前皮質(zhì)索原(POMC) 神經(jīng)元。在人體中，輸入干常餐后濃度的PYY336,可顯著性地降 低食欲，減少食物攝入約33 %并持續(xù)24h以上。這些結(jié)果提示，內(nèi) 臟一下丘腦通路與餐后PYY336調(diào)節(jié)丫2受體的進(jìn)食作用有關(guān)，因 此PYYa-36系統(tǒng)可能會(huì)提供一個(gè)有用的肥胖治療作用靶點(diǎn)。34黑皮質(zhì)素受體激動(dòng)劑黑皮質(zhì)索(Melanocortin, MC)受體系統(tǒng)是另一個(gè)很具吸引力的治 療標(biāo)，該系統(tǒng)的任何一步都與肥胖有關(guān)。下五腦弓狀核神經(jīng)原合成 POMC,然后轉(zhuǎn)化為促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)及q 促黑激素(q M

9、SH)O當(dāng)aMSH合成減少時(shí)，可造成機(jī)體。MC共有5種受體與 MSH結(jié)合，其中MC 4受體同肥胖的關(guān)系最密切。有報(bào)道稱(chēng)，極 度肥胖的個(gè)體有POMC和MC-4受體基因缺陷，缺乏POMC的老 鼠易發(fā)塵肥胖，易除MC- 4受體基因的老鼠變得極度肥胖，體重接 近缺乏瘦索的肥胖鼠。由此提示特異性MC 4受體激動(dòng)劑有可能成 為治療肥胖的新藥物。3. 5胰高血糖素樣肽一 1(GLP 一 1)受體激動(dòng)劑胰高血糖素樣肽一 1(GLP1)是胰腺、小腸和中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的 前胰高血糖索翻譯后修飾的產(chǎn)物，而大腦腦室內(nèi)的胰高血糖索樣肽一 1(GLP 1)具有抑制食欲的作用。為了探討胰高血糖索樣肽一 1(GLP 一 1)受體激動(dòng)劑對(duì)肥胖大鼠攝食行為的調(diào)節(jié)作用，研究人員將兩種 胰高血糖素樣肽一 1(GLP 一 1)受體激動(dòng)劑經(jīng)腦室和皮下快速注入大 鼠體內(nèi)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這兩種胰高血糖素樣肽一 KGLP 一 1)受體激動(dòng)劑 均可使鼠的攝食減少，其中以皮皮下注射效果更好。長(zhǎng)期皮下注射胰 高血糖素樣肽一 1(GLP 一 1)則可使肥胖鼠的攝食減少，體重降低。 因此，具有影響胰高血糖素樣肽一 1(GLP 一 1)釋放或其作用時(shí)限的 小分子物質(zhì)可能是極具有發(fā)展?jié)摿Φ臏p肥藥物。3. 6 B 3腎上腺素能受體激動(dòng)劑增加能量消耗，刺激機(jī)體產(chǎn)熱，是減肥的另一途徑。在這一領(lǐng)域 目前最受矚目的足B 3腎上腺素能受體(B 3AR)激動(dòng)劑。0 3AR主耍分 布脂肪組織中，它可介導(dǎo)CA刺激褐色脂肪組織(BAT)水解和產(chǎn)熱， 而B(niǎo)AT受體功能異常與肥胖關(guān)系密切。在動(dòng)物模型中，P3AR激動(dòng) 劑與B 3受體結(jié)合后可提高白色和BAT中環(huán)磷腺昔(cAMP)的水平，導(dǎo) 致對(duì)激素敏感的酯酶活化，脂肪酸氧化增加，并通過(guò)活化解偶聯(lián)蛋白 (UCPs)而增加產(chǎn)熱。BAT產(chǎn)熱增多可有效減少多余的脂肪，從而減輕 體重。盡管P3AR激動(dòng)劑能增加白色脂肪組織的脂解作用和BAT的 熱生成作用，從而降低脂肪組織的儲(chǔ)積，但有學(xué)者認(rèn)為，成人體內(nèi)BAT 較少，因而很難大幅度減輕體重，故對(duì)此類(lèi)減肥藥物的作用仍有爭(zhēng)議。 3. 7過(guò)氧化物酶體增牛:物激活受體過(guò)氧化物酶體增生物激活

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