建立了重要基礎(chǔ)研究平臺(tái)——中國(guó)－安徽出生隊(duì)列

在國(guó)家“十一五”科技支撐計(jì)劃重大項(xiàng)目——孕前和孕期暴露于主要環(huán)境危險(xiǎn)因素與重大出生缺陷的病因關(guān)聯(lián)研究（2006BAI05A03）支持下，在安徽省6個(gè)地市建立了由16 766名孕婦、11 421名單胎活產(chǎn)兒組成的出生隊(duì)列，并觀察至出生后的1年，獲得目前我國(guó)可能是最為接近真實(shí)流行水平的出生缺陷發(fā)生率（46.1/1 000），最高的地市超出70/1 000，遠(yuǎn)比目前以醫(yī)院為基礎(chǔ)的出生隊(duì)列監(jiān)測(cè)結(jié)果高（15.3/1000, 2011）。同時(shí)，以馬鞍山市5084名孕婦和4 797名活產(chǎn)兒（其中單胎4 669）為基礎(chǔ)建立了馬鞍山兒童發(fā)育隊(duì)列，于2012年6月已完成了2～3歲兒童生長(zhǎng)發(fā)育、帶養(yǎng)與喂養(yǎng)、心理行為測(cè)定等內(nèi)容。該研究隊(duì)列的詳細(xì)設(shè)計(jì)2013年已發(fā)表于國(guó)際流行病學(xué)雜志（Int J Epidemiol）（IF：9.197）。van Gelder MM等對(duì)全球孕婦出生隊(duì)列進(jìn)行綜述后認(rèn)為中國(guó)－安徽出生隊(duì)列（The China-Anhui Birth Cohort Study, C-ABCS）是全球17個(gè)樣本量超過(guò)5000人的出生隊(duì)列之一。澳大利亞墨爾本大學(xué)學(xué)者Richard Saffery發(fā)表在Epigenomics的文章正面引用了我們的工作：“有助于深入理解基因、環(huán)境及隨機(jī)變量的相互作用在人類出生前器官組織形成的表觀基因組學(xué)中的作用”。該團(tuán)隊(duì)建立了目前世界最大的環(huán)境內(nèi)分泌干擾物（environmental endocrine disruptors/endocrine disrupting chemicals, EEDs/EDCs）與出生缺陷、兒童智力和行為障礙的關(guān)聯(lián)開展隊(duì)列研究，對(duì)孕期和兒童生命早期的鄰苯二甲酸酯初級(jí)、二級(jí)代謝、雙酚A、農(nóng)藥、壬基酚等EDCs的健康危害效應(yīng)進(jìn)行前瞻性隊(duì)列研究。

我國(guó)青少年主要心理行為問(wèn)題評(píng)定關(guān)鍵技術(shù)與應(yīng)用研究

我國(guó)青少年心理行為研究起步較晚，缺乏敏感、針對(duì)性強(qiáng)的評(píng)價(jià)體系。而研究工具不一致，研究力量分散，也使研究成果不能形成整體優(yōu)勢(shì)與合力，極大削弱了研究成效。同時(shí)，對(duì)于青少年心理行為問(wèn)題的了解多來(lái)源于橫斷面研究，監(jiān)測(cè)和隊(duì)列設(shè)計(jì)研究相對(duì)缺乏，難以獲得其變化趨勢(shì)，不能回答相關(guān)因素與青少年心理行為問(wèn)題的因果聯(lián)系。因此，建立有效、敏感、實(shí)證能力強(qiáng)的心理行為評(píng)價(jià)方法并用于監(jiān)測(cè)和隊(duì)列隨訪是青少年心理健康促進(jìn)研究領(lǐng)域的重要課題。

本研究自主研發(fā)中國(guó)青少年心理行為問(wèn)題評(píng)價(jià)系列技術(shù)，包括《青少年亞健康多維評(píng)定問(wèn)卷（量表）》、《中學(xué)生生活事件多維評(píng)定問(wèn)卷》、《青少年學(xué)校生活滿意度評(píng)定問(wèn)卷》和《青少年手機(jī)使用依賴自評(píng)問(wèn)卷》，同時(shí)在國(guó)內(nèi)首次引進(jìn)了美國(guó)CDC《青少年健康危害行為監(jiān)測(cè)問(wèn)卷》并推出適合我國(guó)國(guó)情的簡(jiǎn)易版問(wèn)卷。上述評(píng)價(jià)技術(shù)現(xiàn)已在全國(guó)范圍內(nèi)應(yīng)用，開展了青少年心理行為問(wèn)題流行病學(xué)調(diào)查以及影響因素研究。

基于前期研究的結(jié)果，課題組編制了“基于提高心理社會(huì)應(yīng)對(duì)能力的預(yù)防青少年自殺心理行為訓(xùn)練技術(shù)”，進(jìn)行了青少年心理行為問(wèn)題的干預(yù)研究，取得了理想的干預(yù)效果。此外，課題組在全國(guó)首次開展了多中心“青少年心理行為問(wèn)題隨訪研究”、“青少年心理健康與行為監(jiān)測(cè)研究”，開創(chuàng)了我國(guó)青少年心理健康研究全國(guó)大協(xié)作的良好局面，為明確現(xiàn)階段我國(guó)青少年面臨的主要心理行為問(wèn)題、變化趨勢(shì)、發(fā)生發(fā)展規(guī)律及預(yù)測(cè)因素構(gòu)建了研究平臺(tái)。

課題組以青春發(fā)動(dòng)時(shí)相提前為切入點(diǎn)，建立了我國(guó)首個(gè)“兒童青少年發(fā)育與健康隊(duì)列”。課題組與武漢、鄭州、沈陽(yáng)、上海、重慶、昆明及廣州等地的8家單位合作，成立了“中國(guó)青春發(fā)動(dòng)研究協(xié)作組”，獲得了3萬(wàn)余名學(xué)生的基線資料，制訂了我國(guó)青少年青春發(fā)動(dòng)時(shí)相的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)。以此為契機(jī)，建立了我國(guó)首個(gè)“兒童青少年發(fā)育與健康隊(duì)列”，為系統(tǒng)了解發(fā)育對(duì)心理行為問(wèn)題的影響提供了基礎(chǔ)。

根據(jù)學(xué)生心理發(fā)展特點(diǎn)和身心發(fā)育的規(guī)律，結(jié)合人群研究的結(jié)果，課題組制定了不同學(xué)習(xí)階段《學(xué)生心理健康教育指南》（GB/T 29433-2012），國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì)和衛(wèi)生部已頒布實(shí)施，首次規(guī)范了學(xué)生心理健康教育工作。

在人群研究的基礎(chǔ)上，本項(xiàng)目深入開展了青少年心理行為問(wèn)題的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制研究。系統(tǒng)分析了有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)肥胖青少年心理健康促進(jìn)作用的相關(guān)腦機(jī)制—腦執(zhí)行控制功能改善，并嘗試從腦風(fēng)險(xiǎn)決策功能和痛覺加工功能的角度探索青少年相關(guān)心理行為問(wèn)題的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)。

課題成果在推廣應(yīng)用方面做了很多有益地探索。一是團(tuán)結(jié)全國(guó)的兒少衛(wèi)生/學(xué)校衛(wèi)生的力量，開展協(xié)作研究；二是在全國(guó)開展青少年心理健康與行為監(jiān)測(cè)示范點(diǎn)，并逐步擴(kuò)大試點(diǎn)城市，推動(dòng)地區(qū)乃至全國(guó)青少年心理行為問(wèn)題基礎(chǔ)數(shù)據(jù)的建立和干預(yù)研究方案的制定；三是所有量表（問(wèn)卷）均免費(fèi)提供給需要開展研究的地區(qū)和個(gè)人，促進(jìn)了多地區(qū)自發(fā)應(yīng)用，幫助了一批研究者從事青少年心理衛(wèi)生研究。取得了良好的社會(huì)效益。

在該研究方向，本實(shí)驗(yàn)室相繼獲得包括國(guó)家863計(jì)劃課題1項(xiàng)、國(guó)家自然科學(xué)基金青年基金5項(xiàng)、面上項(xiàng)目4項(xiàng)；共培養(yǎng)博士生1名、碩士生14名。發(fā)表國(guó)內(nèi)核心期刊論文114篇，SCI期刊論文17篇。主辦全國(guó)性學(xué)術(shù)會(huì)議2次，參加國(guó)內(nèi)學(xué)術(shù)會(huì)議交流18次，大會(huì)發(fā)言6次。

2014年，上述系列研究成果相繼獲獎(jiǎng)：我國(guó)青少年主要心理行為問(wèn)題評(píng)定關(guān)鍵技術(shù)與應(yīng)用研究——安徽省科技進(jìn)步獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)；青少年亞健康多維評(píng)定方法的建立與應(yīng)用——中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)。

“提出并證實(shí)極體移植可有效阻斷線粒體遺傳病的傳遞”——2014年度中國(guó)科學(xué)十大進(jìn)展

卵母細(xì)胞中的線粒體DNA發(fā)生突變可引起母系家族性疾病，即遺傳性線粒體疾病。研究數(shù)據(jù)顯示全球每200名嬰兒中，就有一人會(huì)受到母親線粒體基因影響，每6500名嬰兒中便有一名因母親線粒體基因缺陷患上嚴(yán)重疾病。線粒體遺傳病臨床表型嚴(yán)重，往往累及多個(gè)系統(tǒng)，并且無(wú)法治愈，因而建議線粒體疾病女性放棄生育。線粒體捐贈(zèng)技術(shù)的誕生為這些女性帶來(lái)了獲得健康子代的希望。自2005年到2014年期間，科學(xué)家利用小鼠、靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型以及胚胎干細(xì)胞模型進(jìn)行了基于生殖細(xì)胞基因組置換的線粒體置換研究，先后誕生了原核移植、、母源性紡錘體－染色體復(fù)合物移植、第一極體移植、第二極體移植四種線粒體捐贈(zèng)技術(shù)。由本課題組于2014年6月發(fā)明的極體基因組移植技術(shù)的問(wèn)世，促使了線粒體捐贈(zèng)技術(shù)的完善和成熟，引起了社會(huì)各界與國(guó)際同行的廣泛關(guān)注和高度評(píng)價(jià)。

但動(dòng)物實(shí)驗(yàn)所獲得的數(shù)據(jù)和結(jié)果尚不足以支持將這項(xiàng)技術(shù)向人體應(yīng)用的轉(zhuǎn)化。因此，英國(guó)政府于2015年2月4日通過(guò)了線粒體捐贈(zèng)技術(shù)的臨床應(yīng)用草案。雖然英國(guó)率先立法通過(guò)了線粒體置換技術(shù)用于人類，但是仍有專家擔(dān)心此種治療線粒體疾病的方法在技術(shù)上可能仍存在安全性問(wèn)題。目前，幾乎所有公開發(fā)表的數(shù)據(jù)都是基于動(dòng)物模型研究，有專家認(rèn)為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)所獲得的數(shù)據(jù)和結(jié)果尚不足以支持將該項(xiàng)技術(shù)轉(zhuǎn)化應(yīng)用于臨床患者的治療。他們擔(dān)心在人體內(nèi)導(dǎo)入新的線粒體勢(shì)必會(huì)讓線粒體基因一代代傳下去，雖然的研究尚未發(fā)現(xiàn)異源線粒體基因與細(xì)胞核基因不相容的問(wèn)題，但是我們無(wú)法預(yù)測(cè)數(shù)十年甚至更長(zhǎng)的時(shí)間以后是否會(huì)出現(xiàn)類似風(fēng)險(xiǎn)。因此在線粒體置換技術(shù)最終應(yīng)用于臨床前仍需先進(jìn)行人類試驗(yàn)。幸運(yùn)的是人類胚胎干細(xì)胞可以使我們無(wú)需十年或更長(zhǎng)的時(shí)間即可獲得這項(xiàng)技術(shù)向人體應(yīng)用轉(zhuǎn)化的安全性、有效性數(shù)據(jù)。本課題組在繼小鼠上的研究工作發(fā)表后，又在人類卵子上開展了這四種線粒體捐贈(zèng)技術(shù)獲得的胚胎及其衍生的胚胎干細(xì)胞為研究模型的比較。

2014年，上述階段性系列研究成果發(fā)表在國(guó)際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊Cell上，并獲得科技部基礎(chǔ)研究管理中心頒發(fā)的2014年度中國(guó)科學(xué)十大進(jìn)展獎(jiǎng)。

發(fā)育不同階段（出生前、哺乳期、青春期和成年期）暴露于幾種代表性環(huán)境化學(xué)物（鎘、鉛、氰戊菊酯、氯氰菊酯、雙酚A和丙烯腈）引起的男（雄）性生殖毒性和內(nèi)分泌干擾效應(yīng)

不良妊娠結(jié)局是亟待解決的重大科學(xué)問(wèn)題。孕期環(huán)境有害因素暴露和重要營(yíng)養(yǎng)素缺乏是不良妊娠結(jié)局的重要原因。本實(shí)驗(yàn)室深入研究了重要環(huán)境有害因素（如：重金屬、內(nèi)分泌干擾化學(xué)物、細(xì)菌脂多糖）暴露和重要營(yíng)養(yǎng)素缺乏（維生素D、葉酸和鋅）對(duì)生殖與發(fā)育的損害作用，揭示了細(xì)胞內(nèi)應(yīng)激（氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、缺氧應(yīng)激和遺傳毒應(yīng)激）介導(dǎo)的炎癥在不同因素誘發(fā)生殖與發(fā)育損害過(guò)程中的作用機(jī)制，驗(yàn)證了孕期維生素D或葉酸補(bǔ)充等措施對(duì)炎癥相關(guān)胎兒發(fā)育損害的預(yù)防保護(hù)效應(yīng)。研究得出如下新發(fā)現(xiàn)：

孕期環(huán)境有害因素暴露對(duì)胎兒發(fā)育有損害作用和遠(yuǎn)期效應(yīng)。課題組系統(tǒng)研究了宮內(nèi)暴露細(xì)菌脂多糖和環(huán)境有害因素誘發(fā)胎兒死亡、生長(zhǎng)發(fā)育受限和致畸作用的分子機(jī)制，探討了孕期暴露細(xì)菌脂多糖和環(huán)境有害因素對(duì)仔代內(nèi)分泌代謝、神經(jīng)和行為發(fā)育及雄性生殖發(fā)育的長(zhǎng)期損害和機(jī)制，探討了孕期暴露細(xì)菌脂多糖和環(huán)境有害因素下調(diào)胎鼠肝臟代謝酶基因表達(dá)的分子機(jī)制，初步闡明了Toll 樣受體信號(hào)通路下游分子活性氧、前列腺素、一氧化氮和炎性細(xì)胞因子在細(xì)菌脂多糖致畸和胎兒生長(zhǎng)受限中的不同作用，初步闡明了胎盤細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)（氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和缺氧應(yīng)激）在細(xì)菌脂多糖和環(huán)境有害因素誘發(fā)胎盤結(jié)構(gòu)和功能損害過(guò)程的作用和機(jī)制，孕期補(bǔ)充奧貝膽酸和羅格列酮對(duì)炎癥介導(dǎo)的胎兒生長(zhǎng)受限和胎盤結(jié)構(gòu)與功能損害的保護(hù)效應(yīng)。

重要營(yíng)養(yǎng)素缺乏（維生素D、葉酸和鋅）與胎兒生長(zhǎng)受限相關(guān)。重要營(yíng)養(yǎng)素缺乏（維生素D和鋅）與早產(chǎn)和胎兒生長(zhǎng)受限相關(guān)，孕期維生素D缺乏對(duì)小鼠胎盤和胎鼠發(fā)育有損害作用，孕期補(bǔ)充維生素D3、葉酸和鋅對(duì)炎癥介導(dǎo)的胎兒生長(zhǎng)受限和神經(jīng)管畸形的保護(hù)效應(yīng)及其部分機(jī)制。

這些研究發(fā)現(xiàn)對(duì)更全面和深入認(rèn)識(shí)孕期環(huán)境有害因素暴露和重要營(yíng)養(yǎng)素缺乏在不良妊娠結(jié)局中的作用有重要意義。本實(shí)驗(yàn)室的部分研究成果在Sci Rep、J Immunol、Endocrinology、Mol Cell Endocrinol、J Nutr、Toxicol Sci、Reprod Toxicol、Environ Pollut、PLoS One和Toxicology Letters等重要學(xué)術(shù)期刊發(fā)表SCI論文18篇。代表性論文被Journal Of Hepatology、Endocrinology 、Science Of The Total Environment、American Journal Of Clinical Nutrition、American Journal Of Perinatology、Environmental Research、Toxicology And Applied Pharmacology、International Journal Of Molecular Sciences、 Journal Of Immunology、Scientific Reports、Nutrients、Environmental Pollution、European Journal Of Immunology、Molecular And Cellular Endocrinology 、British Journal Of Nutrition、 Biology Of Reproduction和Toxicological Sciences等一流SCI源期刊累計(jì)引用六十余篇次。

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