代謝功能障礙相關(guān)脂肪肝（MASLD）已經(jīng)成為患病率不斷上升的全球性健康問(wèn)題，而代謝功能障礙相關(guān)的脂肪性肝炎（MASH）是MASLD更為嚴(yán)重的階段，患者會(huì)出現(xiàn)肝臟脂質(zhì)過(guò)度堆積、炎癥浸潤(rùn)和肝細(xì)胞損傷，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致肝纖維化、肝硬化甚至肝癌。然而，MASH的藥物治療手段非常有限，因此針對(duì)MASH的藥物研發(fā)已成為全球代謝疾病研究領(lǐng)域的焦點(diǎn)。在一項(xiàng)近期發(fā)表于《細(xì)胞-代謝》（Cell Metabolism）的研究中，南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院張惠杰教授、南方醫(yī)科大學(xué)廣東省人民醫(yī)院楊魏教授和山西醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院李晉教授課題組合作，為MASH的臨床治療提供了新策略。該研究指出，鈉-葡萄糖協(xié)調(diào)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）抑制劑通過(guò)靶向CD8+ T細(xì)胞的酮體代謝，抑制肝臟中CD8+ T細(xì)胞功能，從而緩解MASH癥狀。SGLT2抑制劑是一類治療2型糖尿病的明星藥物，除降糖外，SGLT2抑制劑還通過(guò)促進(jìn)生酮作用，對(duì)心血管以及腎臟等起到保護(hù)作用。在此前的研究中，張惠杰教授團(tuán)隊(duì)和其他科學(xué)家觀察到調(diào)控酮體代謝對(duì)于MASH治療的潛在作用。2022年4月，張惠杰團(tuán)隊(duì)發(fā)表在JAMA Network Open的研究成果證實(shí)，限時(shí)飲食對(duì)脂肪肝患者的糖脂代謝紊亂產(chǎn)生了積極影響，提示了限時(shí)飲食模式在MASH臨床治療中的應(yīng)用潛力。此外相關(guān)研究證實(shí)，限時(shí)飲食會(huì)增加體內(nèi)的酮體水平，而酮體能夠抑制炎癥反應(yīng)，并改善全身代謝。在本研究中，張惠杰團(tuán)隊(duì)探索了SGLT2抑制劑靶向調(diào)控CD8+ T細(xì)胞酮體代謝，從而改善MASH的作用及機(jī)制。通過(guò)單細(xì)胞測(cè)序以及組學(xué)分析，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)SGLT2抑制劑通過(guò)抑制肝內(nèi)CD8+ T細(xì)胞的功能，發(fā)揮改善MASH的作用。為了驗(yàn)證這一作用是否依賴于CD8+ T細(xì)胞，研究團(tuán)隊(duì)使用Rag2-/-免疫缺陷小鼠，分別將經(jīng)SGLT2抑制劑干預(yù)，以及未經(jīng)干預(yù)的CD8+ T細(xì)胞回輸至小鼠體內(nèi)，以觀察小鼠MASH的疾病進(jìn)程。結(jié)果顯示，回輸經(jīng)過(guò)SGLT2抑制劑干預(yù)的CD8+ T細(xì)胞后，小鼠的肝臟炎癥得到了顯著改善，這表明SGLT2抑制劑對(duì)MASH的改善作用主要依賴于CD8+ T細(xì)胞。那么，SGLT2抑制劑是如何調(diào)控CD8+ T細(xì)胞活性的？研究發(fā)現(xiàn)，其機(jī)制與3-羥基丁酸脫氫酶1（BDH1）——一種對(duì)于酮體生成很關(guān)鍵的酶有關(guān)。SGLT2抑制劑通過(guò)上調(diào)BDH1的表達(dá)，增強(qiáng)CD8+ T細(xì)胞的酮體生成，抑制干擾素調(diào)節(jié)因子4（IRF4）的表達(dá)，調(diào)控CD8+ T細(xì)胞的活化與功能，最終減輕了MASH疾病進(jìn)展。為了進(jìn)一步確認(rèn)BDH1在CD8+ T細(xì)胞調(diào)控MASH中的關(guān)鍵作用，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了T細(xì)胞特異性敲除BDH1的小鼠模型。結(jié)果，在缺失了BDH1的情況下，SGLT2抑制劑無(wú)法改善這些小鼠的肝臟損傷和炎癥，說(shuō)明在SGLT2抑制劑對(duì)CD8+ T細(xì)胞功能的調(diào)控中，BDH1起到了重要作用。這一結(jié)果也提示了靶向酮體代謝在MASH治療中的潛在應(yīng)用價(jià)值。作者還證實(shí)，SGLT2抑制劑能顯著減少罹患MASH患者的肝臟CD8+ T細(xì)胞浸潤(rùn)，從而發(fā)揮改善肝臟炎癥和纖維化的作用。綜上，本研究揭示了SGLT2抑制劑通過(guò)靶向CD8+ T細(xì)胞內(nèi)的酮體代謝以改善MASH的病理生理學(xué)機(jī)制，為MASH的治療策略提供了新的見解。▲研究機(jī)制圖（圖片來(lái)源：參考資料[1]）[1] Liu W, You D et al., SGLT2 inhibitor promotes ketogenesis to improve MASH by suppressing CD8+ T cell activation. Cell Metab. 2024 Aug 29:S1550-4131(24)00332-2. doi: 10.1016/j.cmet.2024.08.005

相關(guān)知識(shí)

Nature：對(duì)抗代謝功能障礙相關(guān)的脂肪性肝炎(MASH)：全球數(shù)百萬(wàn)患者治療的新選擇
Cell子刊：傅肅能/韓衛(wèi)平團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)高蛋白飲食顯著增加脂肪肝風(fēng)險(xiǎn)
非酒精性脂肪肝（NAFLD）正式更名為代謝功能障礙相關(guān)的脂肪性肝病（MASLD）
為阿爾茨海默病防治提供新策略：廈門大學(xué)張杰團(tuán)隊(duì)揭示小膠質(zhì)細(xì)胞糖脂代謝調(diào)控新機(jī)制
一周餓2天，就能改善脂肪肝？Cell子刊：堅(jiān)持這種輕斷食法，能保護(hù)肝臟和改善代謝（不是16+8）
Cell子刊：堅(jiān)持這種輕斷食法，能保護(hù)肝臟和改善代謝
華中科技大學(xué)揭示糖原代謝調(diào)控炎性巨噬細(xì)胞機(jī)制
代謝相關(guān)脂肪性肝病新定義的國(guó)際專家共識(shí)聲明
健康的減肥藥真的要來(lái)了？降體重、消炎癥，還能改善代謝健康，或成為減肥者福音！
壓力誘導(dǎo)脂肪肝原因找到！蛋白組揭示脂滴穩(wěn)態(tài)抗氧化應(yīng)激機(jī)制

網(wǎng)址: 治療MASH新策略！Cell Metabolism揭示降糖藥改善代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎的機(jī)制 http://m.u1s5d6.cn/newsview626004.html