作者：上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院 信豐智 薛芮 范建高2020年4月8日Journal of Hepatology在線發(fā)表了代謝相關脂肪性肝病的新定義，全球22個國家30位國際脂肪肝領域的臨床專家參與了這份國際專家共識聲明。我國上海的范建高教授、溫州的鄭明華教授、香港的黃煒燊教授作為共同作者參與了新的定義的制定。與2020年2月Gastroenterology雜志發(fā)布的《代謝相關脂肪性肝病的更名共識》有所不同，在《代謝相關脂肪性肝病新定義》的共識聲明最終定稿時，5 位美國教授退出國際專家組。為此，在這次國際專家共識聲明的共同作者中沒有來自美國的專家，這可能會為MAFLD新的定義在全球的推廣以及被國際疾病編碼組織、美國藥品食品監(jiān)督管理局所接受帶來變數(shù)。然而，亞太地區(qū)脂肪肝專家組正在計劃制定代謝相關脂肪性肝病的診療指南，我國有可能也會對新的命名和診斷標準有所行動。在這份專家共識聲明起草過程中以及定稿后，范建高教授已在醫(yī)生圈愛肝聯(lián)盟以及華潤脂肪肝進修學院和肝膽相照等組織的視頻會議上就新的定義做了專題解讀，近期還將接受中國醫(yī)學論壇報的專訪，歡迎大家關注和批評指正。代謝相關脂肪性肝病(MAFLD)的診斷至今仍然需要排除過量飲酒等其他原因的肝臟疾病。然而，鑒于當前對MAFLD發(fā)病機制的了解及其患病率的不斷升高，診斷該病需要“肯定性標準”。來自22個國家30位專家發(fā)布有關MAFLD新定義的國際專家共識聲明，既全面又簡便地診斷MAFLD，而且讓MAFLD有別于其他肝臟疾病。新的診斷標準基于病理學或影像學脂肪肝證據(jù)，同時有超重/肥胖、2 型糖尿病或代謝功能紊亂等三項條件之一。專家組建議MAFLD疾病評估和嚴重程度分層應超出當前有無脂肪性肝炎的二分分類法，還推薦了一套定義代謝功能紊亂和MAFLD相關肝硬化的診斷標準，并提出其他原因相關脂肪肝的概念框架。最后，新的專家共識還明確了MAFLD的臨床診斷標準和臨床研究/臨床試驗納入標準之間的區(qū)別。就MAFLD的診斷標準達成共識將有助于ICD疾病編碼等統(tǒng)一術語，增加臨床實踐和臨床試驗的合法性，并有助于完善臨床治療方案和推動肝病學臨床和科研領域向前發(fā)展。代謝(功能障礙)相關脂肪性肝病(metabolic (dysfunction) associated fatty liver disease, MAFLD)，曾被稱為非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)，全球患病率高達25%，嚴重危害人類健康并對社會造成巨大經(jīng)濟負擔。至今在美國和歐盟尚無藥物獲批用于治療MAFLD/NAFLD。久坐不動的生活方式、缺乏體育鍛煉、膳食熱量過高及營養(yǎng)不均衡和不健康和飲食習慣，與MAFLD/NAFLD發(fā)病率不斷增高密切相關。此外，即使在發(fā)達國家的體重正常群體中代謝正常人群的比率也很低。為了阻止MAFLD在全球高度流行的趨勢并積極診斷這種常見病，當前亟需明確MAFLD的疾病內(nèi)涵并制定簡便易行的臨床診斷標準。   一、更新MAFLD診斷標準的背景為應對這一挑戰(zhàn)，2020年元月澳大利亞悉尼大學George Jacob教授邀請全球30位專家組成國際專家組，進一步解讀NAFLD更名為MAFLD的臨床意義，提出將MAFLD作為一個更合適的疾病命名用于描述與代謝功能障礙相關的肝臟疾病。MAFLD及其曾用名NAFLD，作為多系統(tǒng)代謝功能紊亂累及肝臟的表現(xiàn)，其發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、病理改變及自然轉(zhuǎn)歸均存在一定異質(zhì)性。鑒于MAFLD復雜的病理生理學特征，通過單一的檢測方法或指標診斷MAFLD往往略顯偏頗，當前需要像具有多個工作定義的代謝綜合征那樣來明確MAFLD的定義和診斷標準。至今MAFLD的診斷仍有賴于排除其他慢性肝病，然而對MAFLD病理過程的深入研究發(fā)現(xiàn)其起源于代謝功能障礙狀態(tài)，理應將其作為一種獨立疾病進行積極主動的診斷。此外，MAFLD在普通人群中的高流行狀態(tài)使其與其他慢性肝病并存成為趨勢，這使得既有的排他性診斷策略受到挑戰(zhàn)。提示MAFLD應以更為積極的診斷策略而不是以排他性診斷標準來界定。為此，國際專家組建議為MAFLD制訂一套簡明扼要、不涉及飲酒量、可用于各種臨床情況的診斷標準，新的診斷標準需要有別于臨床研究和臨床試驗中研究對象的入選標準。這個國際專家共識將引起學術界長久和廣泛的討論，MAFLD全新的定義和診斷標準不僅有助于臨床醫(yī)生制訂診斷流程和進行臨床科研，而且有利于國家相關監(jiān)管機構和研究單位制定MAFLD臨床試驗的入排標準，促進國際疾病分類系統(tǒng)和疾病相關組更新脂肪性肝病的命名及分類。隨著醫(yī)學界對MAFLD命名和工作定義的認識和普及程度的提高，許多重要臨床試驗的病例入選標準和治療終點也可能會相應發(fā)生改變。    二、 MAFLD的診斷標準目前大多數(shù)國家和國際指南及專著和期刊將NAFLD定義為無過量飲酒且無其他損肝因素個體發(fā)生的>5%的肝細胞脂肪變性。在此，我們提出一套“更為積極”的診斷標準，無論患者是否飲酒或是否有其他肝臟疾病均可能診斷為MAFLD。    1. 推薦意見    MAFLD的診斷標準為肝活檢組織學、或者影像學、或者血液生物標志物檢查提示脂肪肝；同時合并超重/肥胖、或者2型糖尿病(T2DM)、或者存在代謝功能障礙。規(guī)定滿足7項代謝心血管危險因素中兩項及以上者為代謝功能障礙。推薦目前廣泛使用的超聲作為診斷肝脂肪變的首選方法，但需注意其診斷脂肪肝的敏感性有限。超聲難以診斷<20%的肝脂肪變，在體質(zhì)量指數(shù)(BMI)﹥40 kg/m2時超聲診斷脂肪肝的準確性下降?；谒矐B(tài)彈性成像的受控衰減參數(shù)(CAP)或類似的參數(shù)診斷肝活檢組織學>5%肝脂肪變的受試者工作特征曲線為0.70。計算機斷層掃描(CT)或磁共振成像(MRI)可以用于診斷中度和重度肝脂肪變性。磁共振波譜(MRS)可以定量評估肝臟脂肪含量，但需特殊的軟件且價格昂貴臨床難以普及。磁共振成像衍生的質(zhì)子密度脂肪分數(shù)(MRI-PDFF)的評估效果與MRS一致，但易于推廣，可以作為臨床試驗無創(chuàng)評估肝臟脂肪變的首選方法。如果不能獲得上述影像學數(shù)據(jù)，亦可使用脂肪肝指數(shù)等血清生物學標志物或相關評分診斷脂肪肝，但僅用于某些特殊情況。    2. 推薦理由    雖然對反映心臟代謝性疾病風險高低的“代謝健康狀態(tài)”至今尚無共識，但一些指南已對此提出了基于證據(jù)的風險評估建議?，F(xiàn)有的定義“代謝健康”狀態(tài)的標準，通?；诿绹】的懝檀冀逃媱澇扇酥委熜〗MIII推薦的代謝綜合征工作定義。鑒于體重超重和肥胖是預測臨床不良結局的關鍵因素之一，將超重和肥胖作為診斷MAFLD的三大標準之一。最近的一項涵蓋239項前瞻性研究的薈萃分析表明，在控制多種混雜因素后，超重和肥胖群體比BMI正常(18.5-25.0 kg/m2)人群有更高的全因死亡率。盡管代謝健康型肥胖(MHO)與代謝不健康型肥胖(MUHO)的心血管結局風險不同，但是現(xiàn)有的大規(guī)模隊列研究并不支持MHO對心臟代謝性并發(fā)癥有保護作用。最近有研究顯示，合并MHO的MAFLD患者顯著纖維化發(fā)生風險顯著增加。因此，超重和代謝功能障礙是MAFLD和心臟代謝不良結局的獨立危險因素。MAFLD常與超重和肥胖相關，新的診斷標準可發(fā)現(xiàn)臨床實踐和流行病學隊列研究中大多數(shù)MAFLD患者。鑒于MAFLD與T2DM關系密切，超過70%的T2DM患者合并MAFLD，為此糖尿病也作為脂肪肝患者診斷MAFLD的條件之一。事實上，部分BMI正常群體MAFLD風險也顯著增高，高達6-20%的MAFLD患者不合并超重或肥胖。最近的一項納入1000例肝活檢組織學證實的MAFLD研究顯示，BMI < 23 kg/m2患者的肝組織學嚴重程度與BMI >25 kg/m2患者無顯著差異。近來越來越多的證據(jù)表明，代謝健康的重要性超出了肥胖的定義所反映的范圍。研究表明，不考慮BMI因素，代謝不健康人群較代謝健康人群有更高的心血管疾病發(fā)生風險。與代謝健康且BMI正常的瘦人相比，代謝不健康的瘦人可能有更多的內(nèi)臟脂肪積聚，以及更大的肝臟損傷和心血管疾病風險。更為復雜的是，代謝健康是一個貫穿生命周期的動態(tài)狀態(tài)，需要考慮代謝健康向不健康表型轉(zhuǎn)化的決定因素。一些研究表明，肝臟脂肪積聚是代謝功能障礙非常敏感的早期指標之一。因此，新的診斷標準規(guī)定至少存在兩種代謝風險異常的肝脂肪變性作為BMI正常群體診斷MAFLD的條件。    三、MAFLD是一個言簡意賅的術語   1. 推薦意見MAFLD應該是描述該種疾病的唯一概括性術語，其嚴重程度最好根據(jù)炎癥活動度和肝纖維化程度來描述。這與其他慢性肝病的分類方法類似，而不是既往的脂肪性肝炎和非脂肪性肝炎的二分法。   2. 推薦理由    毫無疑問，從肝脂肪變到脂肪性肝炎的轉(zhuǎn)變是導致肝硬化和肝癌等進展性肝病的主要特征。然而，有研究證實從單純性肝脂肪變或伴有輕度炎癥的肝脂肪變向脂肪性肝炎轉(zhuǎn)變與向間隔纖維化進展同時進行。此外，一些基于疾病自然史和臨床干預的縱向研究表明，肝病活動程度(脂肪性肝炎分級)與肝纖維化變化之間存在半定量關系。基于NAS病理評分體系對肝脂肪變、炎癥和肝細胞損傷進行分級，NAS活動度評分升高與肝纖維化進展有關，而即便脂肪性肝炎持續(xù)存在，但活動度評分降低與纖維化消退有關。藥物臨床試驗表明肝臟炎癥變化與纖維化進展/消退之間具有相關性。這些研究表明，對NASH或非NASH進行二分法分類可能無法全面反映疾病過程中潛在的代謝功能障礙或藥物干預的效果。因此，國際專家組建議以肝病活動度和纖維化程度分類替代既往的二分法分類(單純性脂肪肝與脂肪性肝炎)，從而更好地描述MAFLD的疾病過程，這與歐洲脂肪肝協(xié)作組提出和脂肪肝炎癥活動肝纖維化積分（FLIP/SAF）或其他指南所提出的肝臟組織學分類相類似。從臨床和病理學角度出來，新的建議更有助于發(fā)現(xiàn)MAFLD病例，而進一步的疾病分類可能會捕獲疾病狀態(tài)的組織學變化及其對病程的影響。一旦非侵入性檢測手段評估疾病活動和肝纖維化程度成為可能，將來MAFLD的診斷就可以不再依靠肝活檢組織學檢查。    四、MAFLD肝硬化不再是隱源性肝硬化    1. 推薦意見無或<5%肝脂肪變性的肝硬化患者只要符合MAFLD的診斷標準，就應歸為MAFLD肝硬化，以避免使用“隱源性肝硬化”這一術語。建議MAFLD肝硬化的診斷標準是缺乏典型的脂肪性肝炎組織學表現(xiàn)但至少滿足以下條件之一的肝硬化患者:1)既往或現(xiàn)存符合MAFLD診斷標準的代謝危險因素；2)既往肝臟活檢證實存在MAFLD；3)既往肝臟影像學提示存在脂肪肝。值得注意的是，應考慮飲酒史以評估患者是否可能存在酒精使用障礙的雙重疾病病因，詳情如下。    2. 推薦理由越來越多的證據(jù)表明，“隱源性肝硬化”和“MAFLD肝硬化”隸屬不同兩個概念，它們具有不同的肝臟相關結局，不應混為一談。在一些已經(jīng)發(fā)展為脂肪性肝硬化患者中，脂肪變性可能已經(jīng)消失。但應該將這部分患者納入到MAFLD疾病譜，因為他們與典型的MAFLD相關肝硬化患者有相同的代謝功能障礙危險因素。最有可能的是，這些患者只是在脂肪變性、炎癥和肝細胞損傷的典型組織學征象消失后的晚期才被診斷出來。五、雙重病因：MAFLD合并其他肝病    1. 推薦意見    無論是基線或隨訪時，排除酒精相關性脂肪性肝病(ALD)（基于目前的酒精使用障礙標準）、病毒感染（人體免疫缺陷病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒）、藥物性肝損傷、自身免疫性肝炎等都不是MAFLD診斷標準的先決條件。符合上述MAFLD診斷標準的患者，以及同時伴有這些疾病之一的患者，應定義為具有雙重（或更多）病因的脂肪性肝病。    2. 推薦理由隨著MAFLD全球患病率的急劇上升，其可以且常與其他疾?。ㄈ绮《拘愿窝缀途凭愿尾。┕泊?。這些患者的自然病程和對治療的反應可能與單一病因的肝病患者不同。此外，針對疑似MAFLD患者，目前推薦顯著飲酒閾值及戒酒時間是任意的。當前診斷方法（例如患者病史采集和血清生物標記物）可靠性較低使其更加復雜化，患者通常低估其飲酒情況，以及缺乏對“社交性飲酒”和“狂飲”等術語標準化，使得很難確定真正飲酒量及其對肝臟疾病的長期影響。我們認為，與既往指南相比，雙重病因標準最大獲益是MAFLD不再是排除診斷。相反，通過患者病史采集排除大量酒精攝入有助于診斷，但不是必需的，因為雙重病因是可能的并且是常見的。    3. 疾病亞型未來可能根據(jù)新進展對MAFLD進行亞分類。新進展可能揭示一組形態(tài)學上組織學特征（肝細胞脂肪變性、氣球樣變、炎癥和纖維化）有限但臨床結局不同的主要病理生理學途徑。鑒于MAFLD的異質(zhì)性，這種亞分類將特別有價值。因此，當我們建議使用總括術語MAFLD時，會進一步進行亞分類。例如，亞分類可能包括遺傳易感基因變異，如Patatin樣磷脂酶域蛋白3 (PNPLA3) ,跨膜蛋白6超家族成員2(TM6SF2) ,膜結合O-?；D(zhuǎn)移酶結構域含7 (MBOA7)和羥類固醇17-β脫氫酶-13(HSD17B13) , 以及疾病表觀遺傳或其他修飾因子作用。如最近綜述所示，表明MAFLD代表了一種復雜的疾病特征，可能受到一系列獨立修飾因子影響，這些修飾因子單獨可能不足以導致疾病發(fā)生。MAFLD推薦診斷標準的實施還將強調(diào)一個新脂肪性肝病類別，包括之前相對少見但被認為是NAFLD患者，這不是MAFLD，也不是過量飲酒相關，也不是已知不常見原因。這可能促使脂肪性肝病病因、機制、分類和治療的新發(fā)現(xiàn)。   六、導致脂肪肝的其他病因   1. 推薦意見   我們建議避免使用“原發(fā)性”和“繼發(fā)性”脂肪肝這一術語，因為所有的肝脂肪變都是繼發(fā)性的。我們建議使用諸如藥物(糖皮質(zhì)激素、丙戊酸、三苯氧胺、甲氨蝶呤和胺碘酮)、乳糜瀉、饑餓、全胃腸外營養(yǎng)、嚴重手術減肥或脂質(zhì)代謝紊亂(無β脂蛋白血癥、低β脂蛋白血癥、溶酶體酸性脂肪酶缺乏癥、家族性混合型高脂血癥、脂質(zhì)營養(yǎng)不良、Weber-Christian綜合癥、糖原貯積病、肝豆狀核變性)等其他病因?qū)χ拘愿尾∵M行進一步描述。這些可能與代謝功能障礙(MAFLD)有關，也可能與其他脂肪肝的罕見病因相關。    2. 推薦理由將肝脂肪變性分為原發(fā)性和繼發(fā)性是誤導的、不合時宜的。肝臟脂肪變性>5%不是生理性的，而是繼發(fā)于肝細胞調(diào)節(jié)脂質(zhì)進入、合成和氧化以及分泌的多條途徑的功能紊亂。其他原因相關脂肪肝承認了這些不常見導致肝脂肪變性原因存在，同時承認臨床實踐中絕大多數(shù)肝臟脂肪變性病例為MAFLD。   七、診斷標準與臨床納入標準的區(qū)別至少就其預期目的而言，用于任何疾病或綜合征的臨床診斷標準與臨床研究或試驗的納入標準不同。診斷標準通常是在常規(guī)臨床治療活動中使用的一組癥狀、體征和檢查，以廣泛反映疾病特征。其目的是盡可能準確地確定患病個體，以指導其治療。相比之下，試驗或研究的納入標準是研究目標人群主要屬性，研究者將利用這些屬性解決其研究問題。診斷和納入標準之間的差異將取決于多種因素，包括研究或試驗設計。診斷標準與納入標準之間的差異取決于多種因素，包括研究或試驗設計或藥物作用機制的特性，但不一定取決于常見患者的臨床特征。因此，根據(jù)肯定性標準設定MAFLD定義，并排除與代謝功能紊亂無關的脂肪肝患者（非MAFLD的脂肪肝），將使研究隊列更具有同質(zhì)性，從而增加檢測靶向MAFLD臨床手段重大影響的可能性。（因此，針對MAFLD的臨床手段，增加了檢測其重大影響的可能性）。每項臨床試驗針對受試者都有一組獨特的要求/標準（納入/排除）。在此背景下，納入雙重病因患者（例如，MAFLD 和酒精攝入，不考慮酒精攝入量及當前或既往飲酒等）的決定完全取決于臨床試驗設計者。例如，在測試藥物作用機制的試驗中，可能需要更嚴格的納入標準。這些考慮絕不減損試驗的進行，也不影響MAFLD診斷標準的提出。類似情況在病毒性肝炎中很明顯，治療試驗的受試者需存在病毒血癥，同時也包含不同酒精攝入量或根據(jù)胰島素抵抗進行分層的受試者。最近多項報告表明，MAFLD臨床試驗受試者招募特別具有挑戰(zhàn)性，由于招募困難，各個制藥公司不得不推遲或縮減正在進行的試驗。然而，創(chuàng)新策略可以加快招募速度，而不僅僅增加試驗點?；谏鲜龈拍钚栽\斷標準和真實世界患者狀況的實際情況，針對酒精攝入可能比目前閾值攝入更高的MAFLD患者，我們需要考慮一種更實用的方法。此外，由于全球MAFLD患病率和酒精攝入率非常高，當前研究人群與真實人群之間的相關性值得關注。事實上，盡管非常理想，肝病的診斷仍然面臨著區(qū)分單純酒精相關性和單純代謝功能紊亂相關性肝病的獨特挑戰(zhàn)，這兩種疾病的表現(xiàn)相似，特征重疊。從病毒性肝炎領域可以吸取經(jīng)驗，直接抗病毒藥物的影響帶來臨床試驗革命性變化，開始探索HIV-HCV合并感染患者及混合性冷球蛋白血癥亞組的治療獲益?？傊?，在這一共識中，國際專家小組提出了明確而簡單的MAFLD診斷標準，將其從排除疾病轉(zhuǎn)變?yōu)榘膊?。診斷基于對代謝健康潛在異常的認知，并接受MAFLD可能通常與其他疾病共存（圖1）。我們認為提議的診斷標準新穎實用。未來的研究將涉及在前瞻性研究中對標準進行臨床驗證的迭代過程，確定標準使臨床試驗招募一致的可行性，最重要的是，在常規(guī)臨床實踐中的效用。我們承認，需要采取其他措施對MAFLD患者和一般脂肪肝患者進行亞型分析，從而設計精準的患者管理，并在初級保健和肝臟診所之間建立有效路徑。最后，就MAFLD診斷標準達成共識也將有助于統(tǒng)一術語（如，有助于ICD疾病編碼），增加臨床實踐和臨床試驗的合法性，完善臨床治療方案，推動肝病學臨床和科研領域向前發(fā)展。包括圖1和表1至表4等的全文請參考：Eslam M, Newsome PN, Anstee QM, Targher G, Gomez MR, Zelber-Sagi S, Wong VW, Dufour JF, Schattenberg J, Arrese M, Valenti L, Shiha G, Tiribelli C, Yki-J?rvinen H,Fan JG, Gronbaek H, Yilmaz Y, Cortez-Pinto H, Oliveira CP, Bedossa P, Adams LA, Zheng MH, Fouad Y, Chan WK, Mendez-Sanchez N, Ahn SH, Castera L, Bugianesi E, Ratziu V, George J.  A new definition for metabolic associated fatty liver disease: an international expert consensus statement.  J Hepatol. 2020 Apr 8: S0168-8278(20)30201-4. doi: 10.1016/j.jhep.2020.03.039. 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